Complejos génicos para predecir la respuesta al tratamiento farmacológico
La eficacia de la mayoría de los fármacos actuales depende del paciente, lo que refleja la compleja naturaleza multifactorial de enfermedades como el cáncer y la alergia. Los factores genéticos, epigenéticos y del entorno afectan al desarrollo y la progresión de las enfermedades así como a la respuesta del paciente ante determinado tratamiento. Con objeto de evitar un gasto y un sufrimiento innecesario, sería conveniente personalizar los tratamientos farmacológicos en función de las características de los distintos pacientes. Para ello, se debe identificar marcadores diagnósticos mediante análisis que se llevan a cabo habitualmente en centros sanitarios. Con objeto de alcanzar este objetivo, el equipo del proyecto «Multi-layer network modules to identify markers for personalized medication in complex diseases» (MULTIMOD), financiado con fondos europeos, utilizó una estrategia clínica con un enfoque de sistemas para identificar marcadores útiles en el tratamiento personalizado. Los investigadores utilizaron la rinitis alérgica estacional (RAE) como modelo de patología ya que es una enfermedad frecuente y bien definida. El factor causal externo se conoce (el polen) y es posible analizarlo a escala tanto experimental como clínica. Los científicos llevaron a cabo análisis en micromatrices de alto rendimiento (ARNm, exones, metilación y microARN) de linfocitos T expuestos al alérgeno de pacientes con RAE o controles sanos a fin de identificar genes asociados a los procesos alérgicos. La localización de estos genes en una red de interacciones entre proteínas en humanos reveló que se encontraban muy conectados o relacionados desde el punto de vista funcional. Esta conclusión se basó en la hipótesis según la cual los genes cuyos productos proteicos interaccionan tienden a estar coexpresados y, por lo tanto, se localizarán en mismo lugar en la red de interacción entre proteínas. Estos complejos génicos se denominaron módulos de susceptibilidad (SuM) y, posteriormente, fueron analizados por bioinformáticos para identificar las vías implicadas. Para validar el método, se combinaron los datos de los estudios de expresión génica y asociación del genoma completo (GWAS) procedentes de casi cinco mil individuos. Los investigadores observaron que los polimorfismos genéticos eran más frecuentes en los genes de SuM, incluido el gen FGF2, que nunca antes se había relacionado con la alergia. El análisis de otros elementos genéticos (microARN, factores de transcripción y metilaciones) puso en relieve la importancia de los factores epigenéticos del genoma en la estratificación de las enfermedades inmunitarias. Combinadas, estas herramientas facilitaron la identificación de marcadores proteicos pronósticos destinados a predecir la respuesta de los pacientes ante un determinado tratamiento farmacológico como, por ejemplo, los glucocorticoides. El equipo del consorcio creó nuevas herramientas y bases de datos para la anotación funcional y la interpretación de los módulos. Estos módulos relacionados y genes con información biológica, variaciones genéticas y fenotípicas así como especificidad tisular. La herramienta MULTIMOD para la identificación de módulos se encuentra disponible en la página web del proyecto) Su introducción en el mercado con la finalidad de interpretar los patrones de expresión génica o los marcadores proteicos diagnósticos podría revolucionar la prescripción farmacológica.
