Cinco subtipos de la enfermedad de Alzheimer
En un estudio reciente se han identificado cinco subtipos moleculares de la enfermedad de Alzheimer (EA), y se revela que estos subtipos están vinculados a diferentes factores de riesgo genético y patologías de la enfermedad. Los resultados de la investigación, publicados en la revista «Nature Aging», subrayan la necesidad de una medicina personalizada que tenga en cuenta esta heterogeneidad durante el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad. La EA es un problema creciente de salud pública en la población europea, que envejece rápidamente y afecta ya a unos siete millones de personas en el continente. Es la principal causa de demencia, caracterizada por un deterioro de la memoria, el pensamiento, el comportamiento y la capacidad para realizar las actividades cotidianas. Dado que actualmente no existe cura para la EA, los tratamientos se centran en ralentizar la progresión de la enfermedad y controlar los síntomas.
Las respuestas en las proteínas
Con el apoyo de los proyectos EPAD, EPND, MIRIADE y 3TR, financiados con fondos europeos, los investigadores se propusieron explorar la heterogeneidad de la EA, con ayuda de la proteómica. La proteómica es el estudio de la estructura y composición de las distintas proteínas, cómo interactúan entre sí y las funciones que desempeñan dentro del organismo. Mediante proteómica por espectrometría de masas, el equipo analizó el líquido cefalorraquídeo de 419 individuos con EA y 187 controles sanos. De los casos con EA, 107 mostraban una cognición normal, 103 tenían deterioro cognitivo leve y 209 padecían demencia. Una serie de análisis condujo a la identificación de 1 058 proteínas relacionadas con la EA, que —junto con las características clínicas de los pacientes— revelaron 5 subtipos distintos de EA. Las alteraciones en los niveles de proteínas de los distintos subtipos de EA apuntaban a procesos moleculares distintos. El subtipo 1 se caracterizó por proteínas relacionadas con la hiperplasticidad neuronal, el subtipo 2 por la activación inmunitaria innata, el subtipo 3 por la desregulación del ARN, el subtipo 4 por la disfunción del plexo coroideo y el subtipo 5 por el deterioro de la barrera hematoencefálica. El subtipo 3 mostró una progresión de la enfermedad considerablemente más agresiva que los otros 4 subtipos. El equipo observó que cada subtipo de EA se asociaba a factores de riesgo genético distintos, así como a tiempos de supervivencia y tasas de progresión de la enfermedad diferentes. «Dados los distintos patrones de los procesos moleculares y los perfiles de riesgo genético de la EA, es probable que los subtipos de EA requieran tratamientos específicos —concluyen los investigadores—. Por ejemplo, los individuos del subtipo 1 pueden beneficiarse de tratamientos activadores de TREM2, los del subtipo 2 de inhibidores de la inmunidad innata, los del subtipo 3 de oligonucleótidos de antisentido que restauran el procesamiento del ARN, los del subtipo 4 de la inhibición de la infiltración de monocitos y los del subtipo 5 de tratamientos cerebrovasculares. Al mismo tiempo, los efectos secundarios derivados de determinados tratamientos también pueden depender del subtipo. Por ejemplo, aunque los anticuerpos pueden atravesar más fácilmente la barrera hematoencefálica en el subtipo 5, estos individuos pueden tener un mayor riesgo de hemorragia cerebral que puede producirse con el tratamiento con anticuerpos. Los estudios futuros deberían tener como objetivo (re)analizar la proteómica en muestras de ensayos clínicos para comprobar si determinados tratamientos tienen efectos específicos según el subtipo». Los proyectos EPAD, EPND y 3TR cuentan con el apoyo de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores, una asociación entre la Unión Europea y la industria farmacéutica europea. El proyecto EPAD (European Prevention of Alzheimer’s Dementia Consortium) finalizó en 2019. MIRIADE (Multi-omics Interdisciplinary Research Integration to Address DEmentia diagnosis) finaliza en 2024, y EPND (European platform for neurodegenerative disorders) y 3TR (Identification of the Molecular Mechanisms of non-response to Treatments, Relapses and Remission in Autoimmune, Inflammatory, and Allergic Conditions) en 2026. Para más información, consulte: Proyecto EPNRL Sitio web del proyecto EPND Sitio web del proyecto MIRIADE Sitio web del proyecto 3TR
Palabras clave
EPAD, EPND, MIRIADE, 3TR, enfermedad de Alzheimer, subtipo, proteómica, demencia, proteína