Cinq sous-types de la maladie d’Alzheimer
Une récente étude a identifié cinq sous-types moléculaires de la maladie d’Alzheimer (MA) et révèle que ces sous-types sont liés à différents facteurs de risque génétiques et pathologies. Les résultats de la recherche, publiés dans la revue «Nature Aging» soulignent l’importance d’une médecine personnalisée qui tienne compte de cette hétérogénéité dans le cadre du diagnostic et du traitement de la maladie. La MA est un problème de santé publique croissant au sein d’une population européenne qui vieillit rapidement, elle touche déjà environ 7 millions de personnes sur le continent. Il s’agit de la principale cause de démence, caractérisée par un déclin de la mémoire, de la pensée, du comportement et de la capacité à effectuer des activités quotidiennes. Faute de traitement curatif de la MA, les traitements actuels sont centrés sur le ralentissement de la progression de la maladie et la gestion des symptômes.
Les réponses dans les protéines
Soutenus par les projets EPAD, EPND, MIRIADE et 3TR financés par l’UE, les chercheurs ont entrepris d’explorer l’hétérogénéité de la MA à l’aide de la protéomique. La protéomique est l’étude de la structure et de la composition de différentes protéines, de la manière dont elles interagissent entre elles et des rôles qu’elles jouent dans l’organisme. L’équipe a analysé, à l’aide de la protéomique par spectrométrie de masse, le liquide céphalorachidien de 419 personnes atteintes de MA et de 187 témoins sains. Parmi les cas de MA, 107 affichaient une cognition normale, 103 un trouble cognitif léger et 209 de la démence. Une série d’analyses a permis d’identifier 1 058 protéines liées à la maladie d’Alzheimer, qui, combinées aux caractéristiques cliniques des patients, ont révélé cinq sous-types distincts de MA. Les altérations des niveaux de protéines des différents sous-types de MA ont révélé des processus moléculaires distincts. Le sous-type 1 était caractérisé par des protéines liées à l’hyperplasticité neuronale, le sous-type 2 par une activation immunitaire innée, le sous-type 3 par une dysrégulation de l’ARN, le sous-type 4 par un dysfonctionnement des plexus choroïdes et le sous-type 5 par une altération de la barrière hémato-encéphalique. Le sous-type 3 a révélé une progression de la maladie significativement plus agressive que les quatre autres sous-types. L’équipe a constaté que chaque sous-type de MA était associé à des facteurs de risque génétiques distincts, ainsi qu’à des durées de survie et des taux de progression de la maladie différents. «Étant donné les modèles distincts de processus moléculaires et les différents profils de risque génétique de la MA, il est probable que les sous-types de MA exigeront des traitements spécifiques», concluent les chercheurs. «À titre d’exemple, les individus du sous-type 1 peuvent bénéficier de traitements activant la TREM2, ceux du sous-type 2 d’inhibiteurs de l’immunité innée, ceux du sous-type 3 d’oligonucléotides antisens qui restaurent le traitement de l’ARN, ceux du sous-type 4 d’une inhibition de l’infiltration des monocytes et ceux du sous-type 5 de traitements cérébrovasculaires. Qui plus est, les effets secondaires de certains traitements peuvent également dépendre du sous-type. Ainsi, si les anticorps traversent plus facilement la barrière hémato-encéphalique du sous-type 5, ces individus peuvent être davantage exposées à un risque d’hémorragie cérébrale dans le cadre du traitement par anticorps. Les futures études devraient (ré)analyser la protéomique dans les échantillons d’essais cliniques afin de vérifier si des traitements particuliers produisent des effets spécifiques au sous-type.» Les projets EPAD, EPND et 3TR sont soutenus par l’Initiative en matière de médicaments innovants, un partenariat entre l’Union européenne et l’industrie pharmaceutique européenne. EPAD (European Prevention of Alzheimer’s Dementia Consortium) a pris fin en 2019. MIRIADE (Multi-omics Interdisciplinary Research Integration to Address DEmentia diagnosis) se termine en 2024, et EPND (European platform for neurodegenerative disorders) et 3TR (Identification of the Molecular Mechanisms of non-response to Treatments, Relapses and Remission in Autoimmune, Inflammatory, and Allergic Conditions) en 2026. Pour plus d’informations, veuillez consulter: projet EPAD site web du projet EPND site web du projet MIRIADE site web du projet 3TR
Mots‑clés
EPAD, EPND, MIRIADE, 3TR, maladie d’Alzheimer, sous-type, protéomique, démence, protéine