Fünf Subtypen der Alzheimer-Krankheit
In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurden fünf molekulare Subtypen der Alzheimer-Krankheit identifiziert, die mit unterschiedlichen genetischen Risikofaktoren und Krankheitspathologien verbunden sind. Die in der Fachzeitschrift „Nature Aging“ veröffentlichten Forschungsergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit personalisierter Medizin, durch die diese Heterogenität bei der Diagnostik und der Behandlung der Krankheit berücksichtigt wird. Die Alzheimer-Krankheit ist ein wachsendes Problem der öffentlichen Gesundheit in der rasch alternden Bevölkerung Europas und betrifft bereits rund 7 Millionen Menschen auf dem Kontinent. Sie ist die häufigste Ursache für Demenz, die durch eine Verschlechterung des Gedächtnisses, des Denkens, des Verhaltens und der Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten auszuführen, gekennzeichnet ist. Da es derzeit keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit gibt, konzentrieren sich die Behandlungen darauf, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und die Symptome zu lindern.
Die Antworten in den Proteinen
Die Forschenden wollten mit Unterstützung der EU-finanzierten Projekte EPAD, EPND, MIRIADE und 3TR die Heterogenität der Alzheimer-Krankheit mithilfe von Proteomik untersuchen. Proteomik ist die Untersuchung der Struktur und Zusammensetzung verschiedener Proteine, ihrer Wechselwirkungen untereinander und ihrer Aufgaben im Körper. Das Team analysierte mithilfe der Massenspektrometrie-Proteomik die Zerebrospinalflüssigkeit von 419 Personen mit Alzheimer-Krankheit und 187 gesunden Kontrollpersonen. Von den Menschen mit Alzheimer-Krankheit wiesen 107 normale kognitive Fähigkeiten auf, 103 hatten eine leichte kognitive Beeinträchtigung und 209 eine Demenzerkrankung. Eine Reihe von Analysen führte zur Identifizierung von 1 058 mit der Alzheimer-Krankheit zusammenhängenden Proteinen, die – in Verbindung mit den klinischen Merkmalen der Betroffenen – fünf verschiedene Subtypen der Alzheimer-Krankheit erkennen ließen. Die Veränderungen in den Proteinkonzentrationen der verschiedenen Subtypen der Alzheimer-Krankheit wiesen auf unterschiedliche molekulare Prozesse hin. Subtyp 1 ist durch Proteine charakterisiert, die mit neuronaler Hyperplastizität zusammenhängen, Subtyp 2 durch angeborene Immunaktivierung, Subtyp 3 durch RNA-Dysregulierung, Subtyp 4 durch Aderhautplexus-Dysfunktion und Subtyp 5 durch Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke. Beim Subtyp 3 war die Krankheitsprogression deutlich aggressiver als bei den anderen vier Subtypen. Das Team stellte fest, dass jeder Subtyp der Alzheimer-Krankheit mit unterschiedlichen genetischen Risikofaktoren sowie mit unterschiedlichen Überlebenszeiten und Raten der Krankheitsprogression verbunden ist. „Angesichts der unterschiedlichen Muster der molekularen Prozesse und der genetischen Risikoprofile der Alzheimer-Krankheit ist es wahrscheinlich, dass die Subtypen der Alzheimer-Krankheit spezifische Behandlungen erfordern“, so die Forschungsgruppe. „Zum Beispiel können Personen mit Subtyp 1 von TREM2-aktivierenden Behandlungen profitieren, Subtyp 2 von Inhibitoren des angeborenen Immunsystems, Subtyp 3 von Anti-Sense-Oligonucleotiden, die die RNA-Verarbeitung wiederherstellen, Subtyp 4 von einer Hemmung der Monozyteninfiltration und Subtyp 5 von zerebrovaskulären Behandlungen. Gleichzeitig können die Nebenwirkungen bestimmter Behandlungen auch vom Subtyp abhängen. So können Antikörper beim Subtyp 5 zwar leichter die Blut-Hirn-Schranke überwinden, doch besteht bei diesen Personen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hirnblutungen, die bei einer Antikörperbehandlung auftreten können. Künftige Studien sollten darauf abzielen, die Proteomik in Proben aus klinischen Studien (erneut) zu analysieren, um zu prüfen, ob bestimmte Behandlungen subtypspezifische Wirkungen haben.“ Die Projekte EPAD, EPND und 3TR werden von der Initiative Innovative Arzneimittel unterstützt, einer Partnerschaft zwischen der Europäischen Union und der europäischen pharmazeutischen Industrie. EPAD (European Prevention of Alzheimer's Dementia Consortium) endete 2019. MIRIADE (Multi-omics Interdisciplinary Research Integration to Address DEmentia diagnosis) wird 2024 enden, EPND (European platform for neurodegenerative disorders) und 3TR (Identification of the Molecular Mechanisms of non-response to Treatments, Relapses and Remission in Autoimmune, Inflammatory, and Allergic Conditions) 2026. Weitere Informationen: Projekt EPAD EPND-Projektwebsite MIRIADE-Projektwebsite 3TR-Projektwebsite
Schlüsselbegriffe
EPAD, EPND, MIRIADE, 3TR, Alzheimer-Krankheit, Subtyp, Proteomik, Demenz, Protein