Cluster di geni per prevedere la risposta ai farmaci
La maggior parte dei farmaci attualmente sul mercato agisce efficacemente solo su alcuni pazienti, riflettendo la complessa natura multifattoriale di malattie quali il cancro e l'allergia. Determinanti ambientali, genetici ed epigenetici influenzano lo sviluppo delle malattie, la loro progressione e la risposta dei pazienti a una particolare terapia. Per prevenire inutili costi e sofferenze, sarebbe auspicabile creare farmaci su misura sulla base del profilo di un singolo paziente. A tal fine sono necessari marcatori diagnostici che possano essere misurati in modo routinario. Sulla base di ciò il progetto MULTIMOD ("Multi-layer network modules to identify markers for personalized medication in complex diseases"), finanziato dall'UE, ha utilizzato una strategia di medicina dei sistemi per identificare marcatori per farmaci personalizzati. I ricercatori hanno utilizzato la rinite allergica stagionale (SAR) come modello di malattia, poiché essa rappresenta una malattia comune e ben definita. La causa esterna (il polline) è nota, e può essere analizzata sia a livello sperimentale che clinico. I ricercatori hanno eseguito analisi microarray ad alta processività (mRNA, esoni, metilazione e microRNA) dei linfociti T stimolati dagli allergeni di pazienti affetti da SAR o di controlli sani per identificare i geni associati alla malattia. La mappatura di questi geni su un network di interazioni delle proteine umane ha rivelato che essi erano fortemente interconnessi e funzionalmente collegati. Ciò si basava sul principio che i geni i cui prodotti proteici interagiscono tendono a essere co-espressi e saranno quindi co-localizzati nel network delle interazioni tra proteine. Questi cluster di geni erano chiamati moduli di suscettibilità (SuM), e venivano successivamente analizzati tramite bioinformatica per identificare i pathway coinvolti. I dati dagli studi di associazione genica e di associazione genome-wide (GWAS) di circa 5 000 soggetti sono stati combinati per convalidare il metodo. I ricercatori hanno scoperto che i polimorfismi genici erano più frequenti nei geni SuM, incluso il gene FGF2, che non è mai stato precedentemente coinvolto nelle allergie. Le analisi di altri strati genomici (microRNA, fattori di trascrizione e metilazione) hanno evidenziato l'importanza dell'epigenetica genome-wide nella stratificazione delle malattie immunitarie. Combinati insieme questi strumenti hanno facilitato l'identificazione di marcatori proteici prognostici per prevedere la risposta dei pazienti a farmaci quali i glucocorticoidi. Per l'annotazione funzionale e l'interpretazione dei moduli il consorzio ha inventato nuovi strumenti e database che hanno collegato i moduli e i geni a informazioni biologiche, variazioni genetiche e fenotipiche, oltre che alla specificità dei tessuti. Lo strumento MULTIMOD per l'identificazione dei moduli è disponibile sul sito web del progetto. La sua implementazione commerciale per interpretare I pattern di espressione genica o dei marcatori proteici per la diagnosi potrebbe rivoluzionare il modo in cui I farmaci vengono prescritti.
