Analyse von Genclustern zur Vorhersage therapeutischer Wirksamkeit
Der größte Nachteil vieler auf dem Markt befindlicher Wirkstoffe ist, dass sie nicht bei allen Patienten anschlagen, was vor allem für komplexe multifaktorielle Erkrankungen wie Krebs und Allergien relevant ist. Umwelt- wie auch genetische und epigenetische Faktoren beeinflussen das Erkrankungsrisiko, den Krankheitsverlauf und den Erfolg medikamentöser Strategien. Um unnötige Kosten und Leiden zu vermeiden, sollte die Medikation patientenspezifisch angepasst werden, was die Entwicklung diagnostischer Marker für den routinemäßigen klinischen Einsatz erfordert. Vor diesem Hintergrund identifizierte das EU-finanzierte Forschungsprojekt MULTIMOD (Multi-layer network modules to identify markers for personalized medication in complex diseases) in einem systemspezifischen Ansatz Marker für die personalisierte Medizin, und zwar am Modell der saisonalen allergischen Rhinitis (SAR), einer häufigen, gut beschriebenen und auf externe Faktoren (Blütenpollen) zurückzuführenden Erkrankung, die sich auf experimenteller wie auch klinischer Ebene gut untersuchen lässt. Mittels Hochdurchsatz-Mikroarray-Analyse (mRNA, Exon, Methylierung und microRNA-Analyse) allergisch bedingter T-Lymphozyten bei SAR-Patienten bzw. gesunden Kontrollpersonen wurde nach krankheitsassoziierten Genen gefahndet. Die Kartierung dieser Gene in einem humanen Proteininteraktionsnetz zeigte eine deutliche Kopplung und funktionelle Verwandtschaft. Das zugrunde liegende Prinzip dabei war, dass Gene, deren Proteinprodukte interagieren, koexprimiert werden und daher auch im Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk gemeinsam lokalisiert werden. Diese Gencluster wurden als so genannte Suszeptibilitätsmodule (SuM) definiert und mit bioinformatischen Methoden analysiert, um die jeweiligen Signalwege zu enthüllen. Zur Validierung der Methodik wurden Genexpressionsdaten von fast 5.000 Personen mit GWAS (genomweiten Assoziationsstudien) zusammengeführt. Wie sich herausstellte, waren in den SuM-Genen häufig genetische Polymorphismen zu finden, u.a. auch im Gen FGF2, das nie zuvor mit Allergien assoziiert worden war. Analysen anderer genomischer Komponenten (microRNA, Transkriptionsfaktoren und Methylierung) zeigten, wie wichtig die genomweite Epigenetik für die Stratifizierung von Immunerkrankungen ist. In Kombination könnten diese Instrumente die Suche nach prognostischen Proteinmarkern erleichtern, um den voraussichtlichen Therapieerfolg beim Einzelnen zu ermitteln, etwa beim Einsatz von Glukokortikoiden. Für die funktionelle Annotation und Interpretation der Module entwickelte das Konsortium neue Methoden und Datenbanken, die Module und Gene mit biologischen Informationen, genetischen und phänotypischen Variationen wie auch gewebespezifischen Faktoren zusammenführen. Die von MULTIMOD entwickelte Methode zur Identifizierung von SuM ist auf der Webseite des Projekts erläutert. Die kommerziell anwendbare Methode zur Interpretation von Genexpressionsmustern oder diagnostischen Proteinmarkern könnte die Verschreibungspraxis von Grund auf verändern.
