Krebsimmunität reaktivieren: Welche Rolle spielt Siglec-15?
T-Lymphozyten sind Schlüsselkomponenten des Immunsystems, da sie eine entscheidende Funktion bei der Erkennung von und Reaktion auf fremde oder schädliche Einheiten wie beispielsweise Bakterien übernehmen. Krebszellen haben ausgeklügelte Ausweichmechanismen entwickelt, dank derer sie sich als normale Zellen tarnen können. Ein Mechanismus dieser Art besteht darin, dass auf der Oberfläche der Krebszellen reichlich Sialinsäure vorhanden ist, ein Einfachzucker, der auf den Kappen von Membran-Glykoproteinen zu finden ist. Auf diese Weise wird die T-Zell-Aktivierung verhindert und die Immunflucht erleichtert.
Sialinsäure durch T-Zellen erkennen
Das Team des mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführten Projekts CD28 verfolgte das Ziel, zu verstehen, welche Rezeptoren an der Erkennung von Sialinsäure beteiligt sind und ob sie T-Zell-Reaktionen aktivieren oder unterdrücken. Die T-Zell-Aktivität wird durch ein Gleichgewicht von kostimulatorischen und hemmenden Rezeptoren reguliert. Das T-Zell-Oberflächenprotein CD28 ist einer der wichtigsten kostimulatorischen Rezeptoren, der das zweite Aktivierungssignal liefert, das zur T-Zellproliferation erforderlich ist. Im Gegenzug unterdrücken hemmende Rezeptoren wie CTLA-4 und PD-1 die T-Zell-Reaktionen, wobei Immuntoleranz und Erschöpfung bei chronischen Infektionen und Krebs die Folge sind. „Wir beabsichtigten zu untersuchen, wie sialinsäurehaltige Glykane mit CD28 interagieren und molekulare Strategien entwickeln, um der T-Zell-Hemmung entgegenzuwirken“, erklärt das Projektforschungsteam, bestehend aus Pablo Valverde, June Ereño-Orbea und Jesús Jiménez-Barbero. Frühere Arbeiten hatten ergeben, dass sich die Koaktivierung von CD28 verbessert, wenn die auf der gesamten Zelloberfläche vorhandenen Sialinsäurereste enzymatisch entfernt werden. Im Rahmen des Projekts wurde zunächst erkundet, ob hypersialylierte Antigene die Aktivierung von CD28 direkt hemmen, was erklären könnte, warum T-Zellen in Tumorumgebungen Toleranzen entwickeln. Es wurden Strukturuntersuchungen durchgeführt, um die molekulare Grundlage der Sialinsäureerkennung durch CD28 zu ermitteln. „Da wir keine Bindungsinteraktionen zwischen CD28 und sialylierten Glykanen beobachten konnten, mussten wir unseren Ansatz überdenken und alternative Hemmungswege untersuchen, welche die T-Zell-Aktivität unterdrücken“, erklärt Jiménez-Barbero.
Siglec-15: mögliches Ziel für Immuntherapie?
Als nächstes konzentrierten sich die Forschenden auf das Sialinsäure-bindende Immunglobulin-ähnliche Lektin 15, Siglec-15, ein relativ unbekanntes Mitglied der Siglec-Familie. Siglec-15 wird auf tumorassoziierten Makrophagen exprimiert und spielt eine Schlüsselrolle bei der Unterdrückung antigenspezifischer T-Zell-Reaktionen innerhalb der Tumormikroumgebung. Strukturuntersuchungen mithilfe der Glykanbibliothek ergaben neue Erkenntnisse über die Ligandenspezifität von Siglec-15, die eine Grundlage für die Entwicklung von Wirkstoffen bilden. Siglec-15 wies eine breite Ligandenselektivität auf und erkannte Sialinsäure in vielen Anordnungen, was seine hemmende Wirkung auf T-Zellen begünstigte.
Klinische Auswirkungen und zukünftige Forschungsrichtungen
Das Team des Projekts CD28 konzentrierte sich auf die Erforschung von Wirkstoffen im Frühstadium. Dazu wurden molekulare Ziele identifiziert, die für die zukünftige therapeutische Entwicklung von Bedeutung sein könnten. Die Projektergebnisse unterstreichen das Potenzial der Siglec-15-Hemmung als alternative immuntherapeutische Strategie, die auch mit einer Antikörperbehandlung kombiniert werden könnte, um der tumorbedingten Immunsuppression entgegenzuwirken und T-Zell-Reaktionen zu verstärken. Das Projektteam demonstrierte außerdem die Realisierbarkeit der Entwicklung synthetischer Liganden zum Blockieren von Siglec-15, was ein entscheidender Schritt auf dem Weg zu neuartigen Krebsimmuntherapien war. Vorläufige Daten deuten auf eine verstärkte Aktivität mit diesen modifizierten Liganden hin, woraus sich neue Möglichkeiten für das strukturbasierte Wirkstoffdesign ergeben. Das Ziel der Forschenden lautet, durch den Einsatz KI-gesteuerter Instrumente beim Protein- und Wirkstoffdesign die Entwicklung von hochaffinen Modulatoren für Siglec-15 zu beschleunigen. „Insgesamt haben wir den Grundstein für zukünftige Fortschritte in der Krebsimmuntherapie gelegt, was neue Hoffnung auf wirksamere und allgemein zugängliche Behandlungen aufkommen lässt“, schlussfolgern Ereño-Orbea und Jiménez-Barbero.
Schlüsselbegriffe
CD28, Siglec-15, Krebs, Sialinsäure, T-Zellen, Immuntherapie