Reactivación de la inmunidad contra el cáncer: el papel de Siglec-15
Los linfocitos T son componentes fundamentales del sistema inmunitario, ya que desempeñan un papel crucial en la identificación de entidades extrañas o nocivas, como las bacterias, la respuesta ante ellas. Las células cancerosas han desarrollado sofisticados mecanismos de evasión que les permiten disfrazarse de células normales. Uno de estos mecanismos implica la abundancia de ácido siálico en la superficie de las células cancerosas, un monosacárido que decora las tapas de las glucoproteínas de membrana. Esto impide la activación de los linfocitos T y facilita el escape inmunitario.
Reconocimiento del ácido siálico por los linfocitos T
El equipo del proyecto CD28, emprendido con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, pretendía comprender qué receptores intervienen en el reconocimiento del ácido siálico y si activan o suprimen las respuestas de los linfocitos T. La actividad de los linfocitos T está regulada por un equilibrio de receptores coestimuladores e inhibidores. CD28 es uno de los receptores coestimuladores más cruciales, ya que proporciona la segunda señal de activación necesaria para la proliferación de los linfocitos T. Por el contrario, los receptores inhibidores como CTLA-4 y PD-1 suprimen las respuestas de los linfocitos T, lo que conduce a la tolerancia inmunitaria y al agotamiento en las infecciones crónicas y en el cáncer. «Queríamos investigar cómo los glucanos que contienen ácido siálico interactúan con CD28 y crear estrategias moleculares para contrarrestar la inhibición de los linfocitos T», explican los investigadores del proyecto, Pablo Valverde, June Ereño Orbea y Jesús Jiménez Barbero. En trabajos anteriores se había indicado que la coactivación de CD28 mejora cuando se eliminan enzimáticamente los residuos de ácido siálico presentes en toda la superficie celular. En un principio, el equipo del proyecto pretendía determinar si los antígenos hipersialilados inhibían directamente la activación de CD28, lo que podría explicar por qué los linfocitos T se vuelven tolerantes en entornos tumorales. Se realizaron estudios estructurales para determinar la base molecular del reconocimiento del ácido siálico por CD28. «Como no observamos interacciones de unión entre CD28 y los glucanos sialilados, tuvimos que replantearnos nuestro planteamiento e investigar vías inhibitorias alternativas que supriman la actividad de los linfocitos T», afirma Jiménez Barbero.
Siglec-15: ¿supuesto objetivo de inmunoterapia?
A continuación, los investigadores se centraron en Siglec-15, un miembro relativamente desconocido de la familia de Siglec. Siglec-15 se expresa en los macrófagos asociados a tumores y desempeña un papel fundamental en la supresión de la respuesta de los linfocitos T específicas de antígeno en el microentorno tumoral. Los estudios estructurales con la biblioteca de glucanos revelaron nuevos conocimientos sobre la especificidad de ligando de Siglec-15, lo que proporciona una base para la obtención de fármacos. Siglec-15 mostró una amplia selectividad de ligandos y reconoció el ácido siálico en muchas disposiciones, lo que favorece su acción inhibidora sobre los linfocitos T.
Repercusión clínica y perspectivas de futuro
El equipo del proyecto CD28 se centró en el descubrimiento de fármacos en fases tempranas mediante la identificación de dianas moleculares que pudieran servir de base para el futuro desarrollo terapéutico. Los hallazgos del proyecto ponen de relieve el potencial de la inhibición de Siglec-15 como estrategia inmunoterapéutica alternativa que podría combinarse además con el tratamiento con anticuerpos para contrarrestar la supresión inmunitaria provocada por el tumor y potenciar las respuestas de los linfocitos T. En el proyecto también se demostró la viabilidad de desarrollar ligandos sintéticos para bloquear Siglec-15, un paso crucial hacia nuevas inmunoterapias contra el cáncer. Los datos preliminares sugieren una mayor actividad con estos ligandos modificados, lo que abre nuevas posibilidades para el diseño de fármacos basados en estructuras. Aprovechando las herramientas de inteligencia artificial para el diseño de proteínas y fármacos, los investigadores pretenden acelerar el desarrollo de moduladores de alta afinidad dirigidos a Siglec-15. «En general, sentamos las bases para futuros avances en inmunoterapia del cáncer, lo que ofrecerá nuevas esperanzas de tratamientos más eficaces y ampliamente accesibles», concluyen Ereño Orbea y Jiménez-Barbero.
Palabras clave
CD28, Siglec-15, cáncer, ácido siálico, linfocitos T, inmunoterapia