Reaktywacja odporności przeciwnowotworowej: rola Siglec-15
Limfocyty T należą do głównych składników układu odpornościowego, ponieważ odgrywają niezwykle ważną rolę w identyfikacji i zwalczaniu obcych lub szkodliwych ciał, np. bakterii. Komórki nowotworowe wykształcają wyrafinowane mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej, pozwalające im „udawać” prawidłowe komórki. Jeden z takich mechanizmów wykorzystuje obecne na powierzchni komórek nowotworowych duże ilości kwasu sialowego – prostego cukru znajdującego się na glikoproteinach błony komórkowej. Zapobiega to aktywacji limfocytów T i ułatwia ucieczkę przed reakcją układu odpornościowego.
Rozpoznawanie kwasu sialowego przez limfocyty T
Zespół projektu CD28, realizowanego dzięki wsparciu programu działań „Maria Skłodowska-Curie” (MSCA), zamierza ustalić, które receptory są odpowiedzialne za rozpoznawanie kwasu sialowego i czy mają one zdolność aktywowania bądź tłumienia odpowiedzi limfocytów T. Aktywność limfocytów T jest regulowana przez równowagę receptorów kostymulujących i blokujących. Jednym z najważniejszych receptorów kostymulujących jest CD28, białko odpowiedzialne za dostarczanie drugiego sygnału aktywacyjnego wymaganego do proliferacji komórek T. I odwrotnie, receptory blokujące, jak np. CTLA-4 i PD-1, tłumią odpowiedź limfocytów T, co prowadzi do immunotolerancji, a co za tym idzie do wyczerpania w przewlekłych zakażeniach i nowotworach. „Chcieliśmy sprawdzić, w jaki sposób glikany zawierające kwas sialowy oddziałują z CD28, i opracować strategie molekularne przeciwdziałające blokowaniu limfocytów T”, wyjaśniają uczeni zaangażowani w projekt: Pablo Valverde, June Ereño-Orbea i Jesús Jiménez-Barbero. Z wcześniejszych prac wynika, że gdy reszty kwasu sialowego obecne na całej powierzchni komórki są usuwane za pomocą enzymów, poprawia się koaktywacja CD28. Projekt miał początkowo na celu ustalenie, czy hiperekspresja kwasu sialowego na antygenach bezpośrednio blokuje aktywację CD28, co mogłoby wyjaśniać, dlaczego limfocyty T stają się tolerancyjne w środowisku nowotworowym. Aby określić molekularne podstawy rozpoznawania kwasu sialowego przez CD28, przeprowadzono badania strukturalne. „Ponieważ nie zaobserwowaliśmy żadnych prób wiązania między CD28 a sialilowanymi glikanami, musieliśmy jeszcze raz zastanowić się nad naszym podejściem i zbadać alternatywne szlaki blokujące, które hamują aktywność limfocytów T”, twierdzi Jiménez-Barbero.
Siglec-15: potencjalny cel immunoterapii?
Następnie w centrum zainteresowania uczonych znalazła się glikoproteina Siglec-15, która jest stosunkowo nieznanym białkiem z rodziny Siglec. Siglec-15 ulega ekspresji na makrofagach związanych z nowotworem i odgrywa istotną rolę w tłumieniu odpowiedzi limfocytów T specyficznych dla antygenu w mikrośrodowisku guza. Badania strukturalne z biblioteką glikanów rzuciły nowe światło na swoistość ligandów Siglec-15, otwierając drzwi do opracowania nowych leków. W badaniach cząsteczka Siglec-15 wykazała szeroką selektywność ligandów i rozpoznawała kwas sialowy w wielu układach, sprzyjając blokowaniu reakcji limfocytów T.
Znaczenie kliniczne i perspektywy na przyszłość
Projekt CD28 koncentrował się na wczesnej fazie opracowywania leków, w związku z czym prace obejmowały identyfikację celów molekularnych, które mogłyby pomóc w przyszłym rozwoju farmaceutyków. Wyniki projektu wykazują, że blokowanie Siglec-15 może być wykorzystane jako alternatywna immunoterapia, która mogłaby być łączona z leczeniem przeciwciałami, aby w ten sposób przeciwdziałać immunosupresji wywołanej przez nowotwór i wzmocnić odpowiedzi limfocytów T. Zespołowi projektu udało się ponadto wykazać wykonalność koncepcji opracowania syntetycznych ligandów blokujących Siglec-15, co stanowi milowy krok w kierunku nowych immunoterapii przeciwnowotworowych. Wstępne dane sugerują zwiększoną aktywność tych zmodyfikowanych ligandów, otwierając nowe możliwości opartego na strukturze projektowania leków. Wykorzystując narzędzia wykorzystujące sztuczną inteligencję do projektowania białek i leków, naukowcy liczą na przyspieszenie rozwoju modulatorów o wysokim powinowactwie, których celem jest Siglec-15. „Ogólnie rzecz biorąc, przygotowaliśmy grunt pod przyszłe innowacje w dziedzinie immunoterapii nowotworów, oferując nową nadzieję na stworzenie skuteczniejszych i szerzej dostępnych metod leczenia”, podsumowują Ereño-Orbea i Jiménez-Barbero.
Słowa kluczowe
CD28, Siglec-15, rak, kwas sialowy, limfocyty T, immunoterapia