Riattivazione dell’immunità antitumorale: il ruolo di Siglec-15
I linfociti T sono componenti fondamentali del sistema immunitario, in quanto svolgono un ruolo cruciale nell’individuare e rispondere a entità estranee o dannose quali i batteri. Le cellule tumorali hanno sviluppato sofisticati meccanismi di elusione, che consentono loro di camuffarsi da cellule normali. Uno di questi meccanismi implica la presenza sulla superficie delle cellule tumorali di una notevole quantità di acido sialico, uno zucchero semplice che orna la sommità delle glicoproteine di membrana. Ciò impedisce l’attivazione delle cellule T e agevola la fuga immunitaria.
Riconoscimento dell’acido sialico da parte delle cellule T
Realizzato con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA), il progetto CD28 è finalizzato a comprendere quali recettori siano coinvolti nel riconoscimento dell’acido sialico e se attivino o sopprimano la risposta delle cellule T. L’attività delle cellule T è regolata da un equilibrio di recettori costimolatori e inibitori. CD28 è uno dei recettori costimolatori più importanti, che fornisce il secondo segnale di attivazione necessario per la proliferazione delle cellule T. Al contrario, i recettori inibitori quali CTLA-4 e PD-1 sopprimono la risposta delle cellule T, portando alla tolleranza e all’esaurimento immunitari nelle infezioni croniche e nel cancro. «Volevamo studiare le modalità di interazione tra i glicani contenenti acido sialico e CD28, e sviluppare strategie molecolari per contrastare l’inibizione delle cellule T», spiegano i ricercatori del progetto, Pablo Valverde, June Ereño-Orbea e Jesús Jiménez-Barbero. Da precedenti lavori era emersa una migliore coattivazione di CD28 quando i residui di acido sialico presenti su tutta la superficie cellulare venivano rimossi enzimaticamente. Inizialmente, il progetto ha cercato di stabilire se gli antigeni ipersialilati inibissero direttamente l’attivazione di CD28, il che poteva spiegare perché le cellule T diventavano tolleranti negli ambienti tumorali. Sono stati condotti studi strutturali per stabilire la base molecolare del riconoscimento dell’acido sialico da parte di CD28. «Poiché non abbiamo osservato interazioni di legame tra CD28 e i glicani sialilati, abbiamo dovuto ripensare il nostro approccio e indagare su vie inibitorie alternative in grado di sopprimere l’attività delle cellule T», afferma Jiménez-Barbero.
Siglec-15: presunto bersaglio immunoterapico?
I ricercatori si sono poi concentrati su Siglec-15, un membro relativamente sconosciuto della famiglia Siglec. Siglec-15 viene espresso sui macrofagi correlati ai tumori e svolge un ruolo fondamentale nella soppressione della risposta delle cellule T antigene-specifiche all’interno del microambiente tumorale. Gli studi strutturali con la libreria di glicani hanno rivelato nuove informazioni sulla specificità del ligando di Siglec-15, fornendo una base per lo sviluppo di farmaci. Siglec-15 ha mostrato un’ampia selettività dei ligandi e ha riconosciuto l’acido sialico in molte disposizioni, favorendo la sua azione inibitoria sulle cellule T.
Impatto clinico e prospettive future
Il progetto CD28 si è concentrato sulla scoperta di farmaci in fase iniziale, identificando i bersagli molecolari che potrebbero orientare lo sviluppo terapeutico futuro. I risultati del progetto evidenziano il potenziale dell’inibizione di Siglec-15 come strategia immunoterapica alternativa, che potrebbe essere ulteriormente combinata con il trattamento anticorpale per contrastare l’immunosoppressione guidata dal tumore e potenziare la risposta delle cellule T. Inoltre, il progetto ha dimostrato la fattibilità dello sviluppo di ligandi sintetici per bloccare Siglec-15, un passo fondamentale verso nuove immunoterapie antitumorali. I dati preliminari suggeriscono una maggiore attività con questi ligandi modificati, aprendo nuove possibilità per la progettazione di farmaci basati sulla struttura. Sfruttando strumenti guidati dall’IA per la progettazione di proteine e farmaci, i ricercatori mirano ad accelerare lo sviluppo di modulatori ad alta affinità aventi come bersaglio Siglec-15. «Nel complesso, abbiamo gettato le basi per i futuri progressi dell’immunoterapia antitumorale, offrendo nuove speranze di trattamenti più efficaci e ampiamente accessibili», concludono Ereño-Orbea e Jiménez-Barbero.
Parole chiave
CD28, Siglec-15, cancro, acido sialico, cellule T, immunoterapia