Una soluzione all’esaurimento delle cellule antitumorali
La terapia basata sulle cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR, chimeric antigen receptor) può essere molto utile per trattare alcuni tipi di cancro, nel caso in cui altri trattamenti falliscano. Tuttavia, diversi fattori possono far sì che questi globuli bianchi infiltrati nel tumore raggiungano uno stato di esaurimento, causando una mancata risposta al trattamento e persino il verificarsi di ricadute. Un nuovo studio sostenuto dai progetti EN_ACTI2NG, SYBILLA ed EUbOPEN, finanziati dall’UE, ha dimostrato nell’ambito di un modello preclinico come sia possibile prevenire questo esaurimento, migliorando significativamente l’effetto della terapia. Nella terapia basata sulle cellule immunitarie CAR-T, queste vengono modificate geneticamente in laboratorio affinché identifichino e distruggano le cellule tumorali. Le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente per essere poi modificate con l’aggiunta di un gene per un recettore noto come CAR, che consente loro di legarsi a una proteina specifica, o antigene, presente sulle cellule cancerose. Successivamente, le cellule CAR-T vengono nuovamente somministrate al paziente per combattere il cancro.
Solo una delle quattro
Come riportato in un comunicato stampa pubblicato sul sito web dell’Università di Friburgo in Germania, partner del consorzio EN_ACTI2NG e ateneo coordinatore del progetto SYBILLA, il CAR sintetico ha in comune alcuni elementi con il recettore naturale delle cellule T. La sua struttura, tuttavia, è molto più semplice: esso possiede solo una delle quattro diverse catene di segnalazione che innescano la risposta immunitaria nelle cellule T non modificate. «I CAR che dispongono dell’autorizzazione rilasciata dalle autorità farmaceutiche si avvalgono tutti della cosiddetta catena zeta, in grado di innescare un’attivazione particolarmente forte della cellula T non appena il recettore si lega alla superficie di una cellula tumorale», riferisce nel comunicato stampa la dott.ssa Susana Minguet, co-autrice senior dello studio e docente presso l’Università di Friburgo. «L’eventualità che le altre tre catene di segnalazione del recettore delle cellule T, ovvero gamma, delta ed epsilon, possano essere utilizzate per i CAR non è stata ancora approfondita.» Il team di ricerca ha prodotto quattro tipi di cellule CAR-T, ciascuno ingegnerizzato allo scopo di esprimere un CAR che utilizza una delle quattro diverse catene di segnalazione, per poi testarle su topi affetti da leucemia. «Sorprendentemente la catena zeta, il dominio utilizzato nelle cellule CAR-T applicate in ambito clinico, ha messo in mostra un effetto antitumorale inferiore rispetto agli altri tre domini, che hanno invece eliminato le cellule cancerose nel modello di leucemia in modo significativamente migliore», spiega il dott. Wolfgang Schamel, docente presso l’Università di Friburgo, che ha guidato lo studio insieme alla dott.ssa Minguet. Quindi, come si spiega questo risultato? Secondo i ricercatori, il forte segnale di attivazione che la catena zeta trasmette alla cellula la esaurisce rapidamente. «È come se stessimo facendo correre le cellule alla massima velocità per una lunghissima distanza», commenta la dott.ssa Minguet. La catena delta, invece, che nello studio menzionato ha prodotto i migliori esiti, innesca un segnale inibitorio parallelo all’attivazione della cellula T. «Ciò permette alle cellule immunitarie di funzionare alla loro velocità ottimale», aggiunge il ricercatore. «In base a quanto dimostrato dai nostri risultati, i CAR che utilizzano uno dei domini di segnalazione diversi dalla catena zeta potrebbero mitigare o prevenire gli svantaggi legati alle terapie con cellule CAR-T attualmente a disposizione», conclude il dott. Schamel. Il progetto EUbOPEN (EUbOPEN: Enabling and Unlocking biology in the OPEN) è sostenuto dall’Iniziativa in materia di medicinali innovativi, un partenariato tra l’Unione europea e l’industria farmaceutica europea. EN_ACTI2NG (European Network on Anti-Cancer Immuno-Therapy Improvement by modification of CAR and TCR Interactions and Nanoscale Geometry) e SYBILLA (Systems Biology of T-cell Activation in Health and Disease) si sono conclusi rispettivamente nel 2021 e nel 2013. Per maggiori informazioni, consultare: sito web del progetto EN_ACTI2NG progetto SYBILLA sito web del progetto EUbOPEN
Parole chiave
EN_ACTI2NG, SYBILLA, EUbOPEN, cancro, cellula CAR-T, cellula T, recettore dell’antigene chimerico, tumore