Klastry genów służące do przewidywania reakcji na leczenie
Większość leków dostępnych obecnie na rynku działa skutecznie tylko na część pacjentów, odzwierciedlając złożoną, wieloczynnikową naturę chorób, takich jak rak i alergia. Środowiskowe, genetyczne i epigenetyczne wyznaczniki wpływają na rozwój i postęp choroby oraz reakcję pacjenta na określoną terapię. Aby zapobiec zbędnym kosztom i cierpieniom, należałoby opracować leczenie oparte na indywidualnym profilu pacjenta. Dlatego potrzebne są markery diagnostyczne nadające się do rutynowych pomiarów w warunkach klinicznych. W oparciu o tą wiedzę finansowany ze środków UE projekt MULTIMOD ("Multi-layer network modules to identify markers for personalized medication in complex diseases") wykorzystał strategię systemów medycznych w celu identyfikacji markerów dla potrzeb medycyny spersonalizowanej. Naukowcy wykorzystali sezonowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (SAR) jako chorobę modelową, ponieważ stanowi ona przykład powszechnie występującej, dobrze zdefiniowanej choroby. Zewnętrzna przyczyna (pyłki) jest znana i może zostać poddana analizie zarówno na poziomie eksperymentalnym, jak i klinicznym. Naukowcy przeprowadzili wysokowydajne analizy mikromacierzy (mRNA, ekson, metylacja i mikroRNA) limfocytów T reagujących na alergen, pochodzących od pacjentów cierpiących na SAR lub zdrowych grup kontrolnych w celu identyfikacji genów związanych z chorobą. Utworzenie mapy tych genów w zestawieniu z siecią interakcji ludzkich białek ujawniło wysoki stopień ich powiązania i funkcjonalnego pokrewieństwa. Wniosek ten oparty był na zasadzie przyjmującej, że geny, których białkowe produkty wchodzą ze sobą w interakcje, podlegają wspólnej ekspresji i z tego powodu będą ulegać wspólnej lokalizacji w sieci interakcji białko-białko. Takie klastry genów określono mianem modułów podatności (SuM), a następnie poddano je analizie bioinformatycznej w celu identyfikacji powiązanych szlaków. Połączono dane dotyczące ekspresji genu z danymi badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) uzyskanymi od niemal 5000 osób w celu walidacji tej metody. Naukowcy ustalili, że genetyczne polimorfizmy występowały zdecydowanie częściej w przypadku genów SUM, włącznie z genem FGF2, którego nie utożsamiano wcześniej z alergiami. Analizy innych warstw genomicznych (mikroRNA, czynniki transkrypcyjne i metylacja) podkreśliły znaczenie epigenetyki obejmującej cały genom dla stratyfikacji chorób o podłożu immunologicznym. Po połączeniu narzędzia te ułatwiły identyfikację białkowych markerów prognostycznych służących do przewidywania reakcji pacjenta na leki, takie jak glikokortykoidy. Konsorcjum wynalazło nowe narzędzia i bazy danych w celu opisu funkcjonalnego i interpretacji tych modułów. Połączyły one moduły i geny z informacją biologiczną, zmianami genetycznymi i fenotypowymi, jak również ze specyficznością tkanki. Narzędzie MULTIMOD służące do identyfikacji modułów jest dostępne za pośrednictwem strony internetowej projektu. Jego komercyjne zastosowanie do interpretacji wzorców ekspresji genu lub białkowych markerów diagnostycznych mogłoby zrewolucjonizować sposób, w jaki przepisywane są leki.
