Neue Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die Leukämiebehandlung voranzutreiben
Eine neue Entdeckung von Forschenden der Veterinärmedizinischen Universität Wien könnte bei der Behandlung von AML helfen. Mit Unterstützung der EU-finanzierten Projekte ONCOMECHAML (Common Oncogenic Mechanisms in Multi-Partner Translocation Families in Acute Myeloid Leukemia) und ARCH (AGE-RELATED CHANGES IN HEMATOPOIESIS) identifizierte das Forschungsteam ein Protein, das vom Proteinkodierungsgen MSI2 kodiert wird und als Behandlungsziel für neue AML-Therapien dienen könnte. Ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift „Leukemia“ veröffentlicht. AML, der am häufigsten auftretende Blutkrebs, ist ein aggressiver Krebs einer Art weißer Blutkörperchen, die als myeloische Zellen bezeichnet werden und normalerweise für die Bekämpfung bakterieller Infektionen und die Abwehr des Körpers gegen Parasiten verantwortlich sind. Leider führt AML trotz medizinischer Fortschritte bei über 80 % der Menschen, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde, innerhalb von fünf Jahren zum Tod. Dies unterstreicht die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der Krankheit, was zu einer wirksameren Behandlung führen kann. Etwa 10–15 % der AML-Patientinnen und Patienten haben Mutationen im CEBPA-Gen, das den Transkriptionsfaktor CCAAT/Enhancer-Bindungsprotein Alpha (C/EBPα) kodiert. Der häufigste Typ von CEBPA-Mutationen führt zur Expression einer N-terminal verkürzten Variante von C/EBPα, genannt p30. Obwohl Forschende wissen, dass C/EBPα p30 mit dem epigenetischen Mechanismus interagiert, verstehen sie nicht ganz, wie p30-induzierte Veränderungen Leukämie verursachen können. Das Forschungsteam stellte die Hypothese auf, dass kritische Effektoren bei CEBPA-mutierter AML von einer p30-vermittelten Fehlregulation des Epigenoms abhängen. Zur Bestätigung ihrer Theorie kartierten sie p30-assoziierte regulatorische Elemente in einem myeloischen Vorläuferzellmodell für p30-gesteuerte AML. Anschließend maßen sie alle damit verbundenen p30-abhängigen Veränderungen der Genexpression mittels RNA-Sequenzierung.
Die Bedeutung von MSI2
„In einer integrativen Analyse konnten wir p30-abhängige regulatorische Elemente bestimmen“, erklärte die Studienleiterin Elizabeth Heyes von der Veterinärmedizinischen Universität, die ONCOMECHAML koordiniert und auch an ARCH beteiligt ist. „Die Expression von 33 Genen wurde direkt durch das C/EBPα-p30-Onkoprotein gesteuert. Eine funktionelle Untersuchung durch CRISPR/Cas9-Screening identifizierte das RNA-bindende Protein MUSASHI-2 (MSI2) als einen kritischen Effektor von p30. An AML erkrankte Personen mit CEBPA-Mutationen exprimierten hohe MSI2-Spiegel, und MSI2 war für das Überleben von murinen und humanen AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen erforderlich“, fuhr sie in einem auf der Website „World Today News“ veröffentlichten Artikel fort. „MSI2-Knockout in p30-getriebenen murinen AML-Zellen und in der CEBPA-mutierten menschlichen AML-Zelllinie KO-52 verursachte einen Proliferationsstopp sowie eine terminale myeloische Differenzierung und verzögerte den Beginn der Leukämie in vivo“, berichtete die Autorenschaft in der Studie. Durch ihre Arbeit konnten die Teammitglieder einen umfassenden Datensatz mit p30-abhängigen Effekten auf die epigenetische Regulation und Genexpression erstellen. Sie identifizierten MSI2 außerdem als Effektor des C/EBPα-p30-Onkoproteins und folglich als mögliches neues Behandlungsziel für Patientinnen und Patienten mit CEBPA-mutierter AML. Das Projekt ONCOMECHAML endete im Mai 2020. Das 4,5-jährige Projekt ARCH endet im November 2023. Weitere Informationen: ONCOMECHAML-Projekt ARCH-Projekt
Schlüsselbegriffe
ONCOMECHAML, ARCH, akute myeloische Leukämie, AML, p30, CEBPA, MSI2, Mutation, Protein