Projektbeschreibung
Gemeinsame essentielle Mechanismen bei Translokationen bei akuter myeloischer Leukämie
Akute myeloische Leukämie ist ein Blutkrebs mit geringen Überlebenschancen, bei dem klinische Entscheidungen durch die genetische Komplexität der Krankheit erschwert werden. Das beschränkt die Optionen zur personalisierten Behandlung. Durch die chromosomalen Aberrationen entstehen Fusionsproteine, die als starke Onkogene fungieren. Die Chromosomenveränderungen sind Teil von Multi-Partner-Translokationsfamilien, bei denen ein bestimmtes Gen mit einer Vielzahl von Empfängern fusioniert wird. Ziel des über den Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts ONCOMECHAML ist es, wichtige gemeinsame Komponenten der Onkogenese in Multi-Partner-Translokationsfamilien bei akuter myeloischer Leukämie zu bestimmen. Dafür wird eine Vergleichsanalyse von 20 verschiedenen Fusionsproteinen durchgeführt. So sollen die Partnerproteine der Fusionsproteine gefunden werden und nachvollzogen werden, wie diese die Expression von Zielgenen regulieren. Die gefundenen Kandidaten werden dann in Zellen der akuten myeloischen Leukämie über verschiedene molekulare Ansätze weiter erforscht.
Ziel
Acute Myeloid Leukemia (AML) is the most frequent cancer of the blood system, with >80% mortality within 5 years of diagnosis. Straightforward clinical decisions are complicated by the genetic complexity of AML. In particular, fusion proteins arising from chromosomal aberrations are recurrently found in AML and often act as strong driver oncogenes. In “Multi-Partner Translocation” (MPT) families, one specific gene is fused to many recipient loci. Due to this modular architecture, MPT families are of particular interest to comparative studies of oncogenic mechanisms. The three most common MPT families in AML represent translocations of the MLL, RUNX1 and NUP98 genes. Despite their clinical significance, the molecular mechanism of transformation remains unknown for the majority of fusion proteins and it is unclear if transforming mechanisms are conserved within and across different MPT families.
We hypothesize that common oncogenic mechanisms of fusion proteins are encoded in physical and genetic cellular interaction networks that are specific to MPT families. We propose to delineate critical common effectors of oncogenic mechanisms in AML driven by MPT families through a comprehensive, comparative, functional analysis of 20 clinically representative MLL-, RUNX1- and NUP98-fusion proteins using a unique experimental pipeline. Characterization of protein interactomes and their effects on gene expression will identify common cellular denominators of MPT families, whose functional contribution will be assessed through pooled shRNA screens in clinically relevant model systems. High-confidence hits will be validated in mouse models and primary cells from AML patients. This project will generate large informative datasets and novel experimental systems that are of relevance for basic and clinical cancer research. It will contribute to improved understanding of oncogenic mechanisms, which may directly impact on diagnostic and therapeutic strategies in the management of AML.
Wissenschaftliches Gebiet
- social sciencessociologydemographymortality
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesmathematicspure mathematicsmathematical analysisfunctional analysis
- medical and health sciencesclinical medicineoncologyleukemia
- natural scienceschemical sciencesanalytical chemistrymass spectrometry
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
1210 Wien
Österreich