Opis projektu
Wspólne istotne mechanizmy translokacji w przebiegu ostrej białaczki szpikowej
Ostra białaczka szpikowa (AML) to nowotwór złośliwy krwi o niskim wskaźniku przeżycia, w przypadku którego decyzje dotyczące leczenia są bardzo trudne ze względu na złożoność genetyczną AML, co z kolei wpływa na spersonalizowane opcje leczenia. W wyniku aberracji chromosomowych powstają białka fuzyjne działające jak silne onkogeny. Rearanżacje chromosomowe są zawarte w rodzinach translokacji wielopartnerskich (ang. multi-partner translocation, MPT) z jednym określonym genem połączonym u różnych biorców. Finansowany przez ERBN projekt ONCOMECHAML ma na celu identyfikację kluczowych wspólnych składników onkogenezy w rodzinach MPT charakterystycznych dla AML, co obejmie analizę porównawczą 20 różnych białek fuzyjnych. Celem tych prac jest znalezienie białek partnerskich białka fuzyjnego i zrozumienie, w jaki sposób regulują one ekspresję genów docelowych. Po zidentyfikowaniu odpowiednich kandydatów białka te zostaną poddane dalszej analizie w komórkach AML za pomocą różnych technik molekularnych.
Cel
Acute Myeloid Leukemia (AML) is the most frequent cancer of the blood system, with >80% mortality within 5 years of diagnosis. Straightforward clinical decisions are complicated by the genetic complexity of AML. In particular, fusion proteins arising from chromosomal aberrations are recurrently found in AML and often act as strong driver oncogenes. In “Multi-Partner Translocation” (MPT) families, one specific gene is fused to many recipient loci. Due to this modular architecture, MPT families are of particular interest to comparative studies of oncogenic mechanisms. The three most common MPT families in AML represent translocations of the MLL, RUNX1 and NUP98 genes. Despite their clinical significance, the molecular mechanism of transformation remains unknown for the majority of fusion proteins and it is unclear if transforming mechanisms are conserved within and across different MPT families.
We hypothesize that common oncogenic mechanisms of fusion proteins are encoded in physical and genetic cellular interaction networks that are specific to MPT families. We propose to delineate critical common effectors of oncogenic mechanisms in AML driven by MPT families through a comprehensive, comparative, functional analysis of 20 clinically representative MLL-, RUNX1- and NUP98-fusion proteins using a unique experimental pipeline. Characterization of protein interactomes and their effects on gene expression will identify common cellular denominators of MPT families, whose functional contribution will be assessed through pooled shRNA screens in clinically relevant model systems. High-confidence hits will be validated in mouse models and primary cells from AML patients. This project will generate large informative datasets and novel experimental systems that are of relevance for basic and clinical cancer research. It will contribute to improved understanding of oncogenic mechanisms, which may directly impact on diagnostic and therapeutic strategies in the management of AML.
Dziedzina nauki
- social sciencessociologydemographymortality
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesmathematicspure mathematicsmathematical analysisfunctional analysis
- medical and health sciencesclinical medicineoncologyleukemia
- natural scienceschemical sciencesanalytical chemistrymass spectrometry
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
1210 Wien
Austria