Auf der Suche nach neuen T-Zell-Rezeptoren zur Krebsbekämpfung
Dank der jüngsten Fortschritte im Bereich der Genom-Editierung entdeckt die Forschung innovative Möglichkeiten, um sich das Immunsystem auf effektivere Weise zunutze zu machen. Die Gentherapie mit T-Zell-Rezeptoren ist eine davon. „T-Zellen richten im Immunsystem den größten Schaden an und sind durch eine einzigartige Fähigkeit charakterisiert: sie können ‚Fremdkörper‘ durch die sogenannten T-Zell-Rezeptoren, die an ihrer Oberfläche exprimiert sind, wahrnehmen“, erklärt Eliana Ruggiero. Sie ist eine der Projektleitenden der Abteilung für experimentelle Hämatologie am wissenschaftlichen Institut San Raffaele, Mailand, und Forschungsleiterin des Forschungsprojekts THAT IS HUNT, das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt wird. Ihre Arbeit konzentriert sich auf eine ganz bestimmte Krankheit: akute myeloische Leukämie (AML), eine weitgehend unbehandelbare Form von Krebs, die in blutbildendem Gewebe wie dem Knochenmark entsteht. Die Behandlung erfordert Stammzelltransplantationen, da diese weiße Blutkörperchen liefern, die Krebszellen über die T-Zell-Rezeptoren erkennen können. Doch leider greifen diese weißen Blutkörperchen nachweislich auch gesundes Gewebe an, was zu schwerer Toxizität bei den Betroffenen führen kann. Es ist eine neue Form der Behandlung nötig, welche die bewährten Vorteile der Transplantation bietet und zugleich die Toxizität verringern kann. „Die Grundidee ist es, gewissermaßen eine Armee aus Zellen zu erzeugen, die den Tumor erkennen und langfristig vor einem Rezidiv der Erkrankung schützen können“, so Ruggiero. Noch ist die Gentherapie mit T-Zell-Rezeptoren jedoch durch den bestehenden Mangel an tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren eingeschränkt. Das Projekt THAT IS HUNT formulierte mehrere Strategien für die Suche nach neuartigen T-Zell-Rezeptoren, die Krebszellen erkennen können. „Wir haben 21 T-Zell-Rezeptoren identifiziert, die in der Lage sind, sechs unterschiedliche Tumorantigene zu erkennen. Bei einigen dieser Rezeptoren konnte die Fähigkeit, Leukämiezellen zu erkennen und zu beseitigen, bereits validiert werden“, so Ruggiero.
Auf Rezeptorensuche
Ruggiero, die mit anderen Teammitgliedern aus der von Chiara Bonini geleiteten Abteilung für experimentelle Hämatologie zusammenarbeitete, nutzte für ihre Arbeit eine Reihe innovativer Technologien. Mithilfe von hochdimensionaler Durchflusszytometrie (einer Form der Datenanalyse) konnte THAT IS HUNT beispielsweise ein Profil der tumorspezifischen T-Zellen in Leukämiekranken erstellen. Durch Ligandomanalysen gelang es bereits mit vorläufigen Ergebnissen, interessante Peptide zu identifizieren, die das Team in künftigen Studien näher untersuchen will. „Am wertvollsten für das Projekt war aber die Hochdurchsatzsequenzierung von T-Zell-Rezeptoren, die es ermöglicht, T-Zellen in jeder beliebigen Gewebeprobe zu identifizieren und zu quantifizieren. Dadurch bot sich uns die Chance, die Dynamik tumorspezifischer T-Zellen in erkrankten Personen zu beobachten und mit dem klinischen Ergebnis zu korrelieren. Vor allen Dingen konnten wir außerdem eine Bibliothek tumorspezifischer T-Zell-Rezeptoren identifizieren, die zur Entwicklung neuer Therapieformen herangezogen werden kann“, erklärt Eliana Ruggiero.
Aufbau einer Bibliothek von T-Zell-Rezeptoren
Mit der Zeit wird THAT IS HUNT eine Bibliothek von tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren erstellen. Diese Bibliothek würde die patientenspezifische T-Zell-Therapie für nahezu alle Erkrankten in Aussicht stellen und dabei für jede/n Betroffene/n mehr als eine Form der T-Zell-Therapie ermöglichen. Damit wäre eine effektivere Bekämpfung gegen diesen Tumor möglich, der sich bisher jeder Therapie entzieht. Die Ergebnisse des Teams könnten für die wissenschaftliche Gemeinschaft aus zwei Gründen von enormem Nutzen sein. „Die detaillierte Profilerstellung von leukämiespezifischen T-Zellen optimiert die Identifikation dieser spezifischen Zellpopulation in Patienten, die von anderen Tumorentitäten betroffen sind“, erläutert Elenia Ruggiero. Dadurch wird wiederum auch die Wahl der wirksamsten Therapie vereinfacht. Alle im Rahmen dieser Forschungsarbeit erfassten tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren werden außerdem für europäische klinische Zentren und wissenschaftliche Spitzeneinrichtungen zur Verfügung gestellt. „Für die Zukunft peilen wir die Implementierung der hier erzielten wissenschaftlichen Ergebnisse an, um neue therapeutische Werkzeuge zur Bekämpfung von Blutkrebs und soliden Tumoren zu entwickeln“, fügt Ruggiero hinzu.
Schlüsselbegriffe
THAT IS HUNT, Krebs, T-Zellen, Behandlung, Rezeptor, Bibliothek, Tumor, Leukämie
