Poszukiwanie nowych receptorów limfocytów T w celu zwalczania raka
Dzięki niedawnym postępom w edycji genomu naukowcy znajdują innowacyjne metody na skuteczniejsze wykorzystanie systemu odpornościowego. Jedną z nich jest terapia genowa z użyciem receptorów limfocytów T (ang. T-cell receptor, TCR). „Limfocyty T są częścią układu odpornościowego i działają jako wyspecjalizowani zabójcy. Charakteryzują się wyjątkową zdolnością rozpoznawania »obcego« materiału poprzez receptory znajdujące się na ich powierzchni, zwane TCR”, mówi Eliana Ruggiero, kierowniczka projektu z Zakładu Hematologii Doświadczalnej w Instytucie Naukowym San Raffaele w Mediolanie oraz główna badaczka z projektu THAT IS HUNT, wspieranego przez program „Maria Skłodowska-Curie”. Badania Ruggiero koncentrowały się na konkretnej chorobie – ostrej białaczce szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML), w dużej mierze nieuleczalnym nowotworze, który pierwotnie rozwija się w tkance krwiotwórczej, takiej jak szpik kostny. Leczenie wymaga przeszczepu komórek macierzystych, które zawierają białe krwinki zdolne do rozpoznania komórek nowotworowych za pomocą TCR. Niestety wiadomo, że te białe krwinki atakują również zdrowe tkanki, co może mieć poważne konsekwencje dla zdrowia pacjenta. Potrzebna jest nowa metoda leczenia niosąca ze sobą korzyści płynące z przeszczepu, która jednocześnie będzie charakteryzować się niższą toksycznością. „Pomysł polega na stworzeniu armii komórek zdolnych do rozpoznania nowotworu i zapewnienia długotrwałej ochrony przed nawrotem choroby”, wyjaśnia Ruggiero. Jednak możliwości terapii genowej TCR są obecnie ograniczone przez niedostateczną liczbę poznanych TCR specyficznych dla nowotworu. W ramach projektu THAT IS HUNT opracowano kilka strategii w celu poszukiwania nowych TCR zdolnych do rozpoznawania komórek nowotworowych. „Zidentyfikowaliśmy 21 TCR, które są w stanie rozpoznać 6 różnych antygenów nowotworowych. Niektóre z tych receptorów zostały już zwalidowane pod względem zdolności rozpoznawania i eliminowania komórek białaczkowych”, mówi Ruggiero.
Poszukiwanie receptorów
Ruggiero, która pracowała z innymi członkami zespołu w Zakładzie Hematologii Eksperymentalnej prowadzonym przez Chiarę Bonini, wykorzystała w badaniach kilka najnowocześniejszych technologii. Wielowymiarowa cytometria przepływowa (forma analizy danych) pomogła sprofilować limfocyty T specyficzne dla nowotworu u pacjentów z białaczką. Z kolei nawet wstępne wyniki analizy ligandomu, doprowadziły do zidentyfikowania interesujących peptydów, które zostaną zbadane w przyszłości. „Jednak największą wartość w tym projekcie miało wysokowydajne sekwencjonowanie TCR, które może zidentyfikować limfocyty T w próbce z dowolnej tkanki i określić ich ilość. Dzięki temu mogliśmy śledzić dynamikę specyficznych dla nowotworu limfocytów T u pacjentów i skorelować ją z rezultatami klinicznymi. Co najważniejsze, udało nam się również stworzyć bibliotekę TCR specyficznych dla nowotworu, które mogą być wykorzystane do opracowania nowych terapii”, wyjaśnia Ruggiero.
Tworzenie biblioteki TCR
Z czasem uczestnicy projektu THAT IS HUNT stworzą bibliotekę TCR specyficznych dla nowotworu. Pozwoliłoby to na opracowanie specyficznej dla praktycznie każdego pacjenta terapii z użyciem limfocytów T, a zarazem umożliwiłoby zastosowanie więcej niż jednej metody leczenia. Zapewniłoby to większą skuteczność w przypadkach, gdy nowotwór nie poddaje się terapii. Wyniki pracy zespołu mogą istotnie wspomóc dalsze prace środowiska naukowego z dwóch głównych powodów. „Szczegółowe profilowanie specyficznych dla białaczki limfocytów T usprawni identyfikację tej szczególnej populacji u pacjentów dotkniętych innymi nowotworami”, wyjaśnia badaczka. W związku z tym łatwiej będzie dobrać najskuteczniejszą terapię. Wszystkie TCR specyficzne dla nowotworu poznane w ramach badań zostaną udostępnione europejskim ośrodkom klinicznym i najważniejszym instytucjom naukowym. „W przyszłości planujemy pracować nad wdrożeniem uzyskanych wyników naukowych przy tworzeniu nowych narzędzi terapeutycznych do walki z nowotworami krwi oraz guzami litymi”, dodaje Ruggiero.
Słowa kluczowe
THAT IS HUNT, nowotwór, limfocyt T, leczenie, receptor, biblioteka, guz, białaczka