Bessere Therapieprognosen und personalisierte Therapien für Leukämiepatienten
Zellkulturen, an denen im Bereich Zelltherapie das Verhalten von Tumorzellen und das Ansprechen auf Wirkstoffe untersucht wird, sind fast ausschließlich zweidimensional. Somit wird auch die dreidimensionale Knochenmarkstruktur nicht berücksichtigt, sodass Zellen minderer Qualität erzeugt werden. BioBlood sollte diese Lücke nun mit einer neuen Generation von Plattformen für 3D-Zellkulturen schließen. „Mit unseren Plattformen ist eine dynamische 3D-Perfusionsbiomimetik des Knochenmarks in einem Bioreaktor möglich, wobei mehrere Zelltypen gleichzeitig in einer serum- und zytokinfreien Umgebung erzeugt werden“, erklärt Prof. Dr. Athanasios Mantalaris vom Imperial College London und Koordinator von BioBlood. Die Stromazellen, die mit den BioBlood-Plattformen generiert werden, stammen aus Nabelschnurblutzellen, ähnlich wie im Knochenmark. Eine einzelne Einheit aus Nabelschnurblut ist in einer kontinuierlichen dynamischen Kultur mindestens 8 Wochen lang haltbar. Damit ist die personalisierte Ex-vivo-Plattform von BioBlood eine praktikable Lösung zur Erzeugung von Blutbestandteilen und könnte künftig für Transfusionen oder die Forschung an personalisierten Wirkstofftargets verwendet werden. Zukunft der personalisierten Chemo- und Immuntherapie Bei der personalisierten Chemotherapie ist der Weg allerdings noch weiter. Derzeit sind Größe, Gewicht und Leistungsstatus die Koordinaten, an denen sich die Dosierung der Standardmedikation orientiert. Allerdings werden dabei bislang weder die Kinetik der Leukämiezellen noch der Einfluss resistenter Mutationen und Mikroumweltfaktoren auf diese Kinetik berücksichtigt. BioBlood überwand diese Schwierigkeiten und entwickelte das erste computergestützte (in silico) Modell für Präzisionstherapeutika und die Optimierung von Therapieplan und Dosis. „Zunächst wollten wir im Projekt die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie verbessern und arbeiteten mit In-silico-Modellen von Parametern, die aus routinemäßigen diagnostischen Tests bei AML-Patienten (akute myeloische Leukämie) stammten. Schließlich kombinierten wir patienten- und leukämiespezifische Parameter mit pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Daten gängiger Chemotherapeutika. Dann gelang es uns auch, diese Elemente mit spezifischen Wirkungen von Chemotherapeutika auf den Zellzyklus abzugleichen und auf die Heterogenität verschiedener Populationen von gesunden Zellen und auch leukämischen Blasten abzustimmen“, sagt Prof. Mantalaris. Aus den diagnostischen Daten der Patienten lässt sich mit dem In-Silico-Modell von BioBlood berechnen, wie der Patient auf die Therapie anspricht (vollständige oder teilweise Remission, Rezidivierung oder Resistenz). Damit kann die Dynamik der Neutrophilen in allen Zyklen der Chemotherapie erfasst werden. Auch Therapiepläne und Dosierung werden optimiert, um Behandlungen wirksamer zu machen und die Toxizität zu senken. „Die Ergebnisse stammen aus retrospektiven Datensätzen von AML-Patienten. Derzeit bereiten wir eine prospektive klinische Studie vor, die zeigen soll, ob dynamische Prognosen dieser Ergebnisse möglich sind. In diesem Fall könnte das In-silico-Modell dazu beitragen, die Behandlung von AML schrittweise zu verändern. Eine dynamische Planung würde die Wirksamkeit von Chemotherapien erhöhen und die Toxizität verringern“, sagt Prof. Mantalaris. In das mathematische Modell der In-silico-Plattform für die Präzisionstherapie können dann sowohl Standardchemotherapien als auch neue Immuntherapien einbezogen werden. Obwohl die Aussichten auf ein EU-finanziertes Folgeprojekt mit dem drohenden Brexit sinken, gründete das Konsortium das Spin-out-Unternehmen πiChemo und will nun den US-amerikanischen Markt erschließen.
Schlüsselbegriffe
BioBlood, Leukämie, personalisierte Medizin, Zelltherapie, Chemotherapie, AML, 3D-Kultur, In-silico-Modell, Toxizität
