Unos hallazgos nuevos podrían avanzar el tratamiento de la leucemia
Un nuevo descubrimiento realizado por investigadores de la Universidad de Medicina Veterinaria de Viena podría contribuir al tratamiento de la LMA. Gracias al apoyo de los proyectos financiados con fondos europeos ONCOMECHAML y ARCH, el equipo de investigación identificó una proteína codificada por el gen MSI2 que podría servir como diana para nuevos tratamientos para la LMA. Sus resultados se publicaron en la revista «Leukemia». La LMA, la neoplasia hemática más frecuente, es un cáncer agresivo de un tipo de leucocitos denominados células mieloides que habitualmente se encargan de combatir infecciones bacterianas y defender al cuerpo frente a parásitos. Por desgracia, a pesar de los progresos médicos, la LMA causa muerte en un plazo de cinco años en más del 80 % de los enfermos diagnosticados con esta enfermedad. Dicho pronóstico pone de relieve la necesidad de comprender mejor la enfermedad para poder lograr un tratamiento más eficaz. Alrededor del 10-15 % de todos los enfermos con LMA presentan mutaciones en el gen CEBPA que codifica el factor de transcripción de la proteína alfa de unión al potenciador CCAAT o C/EBPα (por sus siglas en inglés). El tipo más frecuente de mutaciones del gen CEBPA causa la expresión de una variante de C/EBPα truncada N-terminalmente, denominada p30. Si bien se sabe que C/EBPα p30 interactúa con la maquinaria epigenética, no acaban de comprender cómo los cambios inducidos por p30 pueden provocar leucemia. El equipo de investigación planteó la hipótesis de que los genes efectores de la LMA con mutación de CEBPA dependen de la desregulación del epigenoma mediada por p30. Para confirmar su teoría, registraron los elementos reguladores relacionados con p30 en un modelo de célula progenitora mieloide de LMA activada por p30. A continuación midieron cualquier cambio relacionado que dependiera de p30 en la expresión génica empleando secuenciación de ARN.
La importancia de MSI2
Según declaró la autora principal del estudio Elizabeth Heyes de la Universidad de Medicina Veterinaria, entidad que coordina ONCOMECHAML y que es colaboradora de ARCH: «En un análisis integral, fuimos capaces de determinar los elementos reguladores dependientes de p30. La expresión de treinta y tres genes estaba controlada directamente por la oncoproteína C/EBPα p30. En un estudio funcional mediante cribaje CRISPR/Cas9, se identificó la proteína de unión a ARN MUSASHI-2 (MSI2) como efector crítico de p30. Los pacientes de LMA con mutaciones en el gen CEBPA expresaron unos elevados niveles de MSI2 y MSI2 fue fundamental para la supervivencia de las células de LMA humanas y murinas que necesitaban las mutaciones de CEBPA», añadió en un artículo publicado en el sitio web «World Today News». «La atenuación del gen MSI2 en células murinas con LMA activada por p30 y en la línea celular humana con LMA y mutación de CEBPA KO-52 dio lugar al cese de la proliferación y la diferenciación mieloide terminal, y retrasó la aparición de la leucemia “in vivo”», comunicaron los autores en el estudio. A través de su trabajo, los miembros del equipo fueron capaces de generar un corpus integral dedicado a los efectos dependientes de p30 sobre la regulación epigenética y la expresión génica. Además, identificaron MSI2 como efector de la oncoproteína C/EBPα p30 y, por consiguiente, una posible nueva diana terapéutica para los pacientes de LMA con CEBPA mutado. ONCOMECHAML (Common Oncogenic Mechanisms in Multi-Partner Translocation Families in Acute Myeloid Leukemia) finalizó en mayo de 2020. El proyecto ARCH (AGE-RELATED CHANGES IN HEMATOPOIESIS), de cuatro años y medio de duración, concluirá en noviembre de 2023. Para más información, consulte: proyecto ONCOMECHAML proyecto ARCH
Palabras clave
ONCOMECHAML, ARCH, leucemia mieloide aguda, LMA, p30, CEBPA, MSI2, mutación, proteína