Identificar la clave para mejorar los tratamientos contra el cáncer
En la medicina de precisión actual contra el cáncer, los médicos utilizan la información genética de los tumores de sus pacientes para planificar y supervisar las estrategias terapéuticas. Al estudiar el ADN de un tumor, pueden identificar las mutaciones y otras modificaciones genéticas que fomentan el cáncer de un paciente y, por lo tanto, predecir cómo responderá el tumor a un fármaco específico. Sin embargo, en la actualidad, se dispone de muy pocos marcadores predictivos de este tipo. De hecho, todavía se deben desarrollar fármacos específicos para una gran cantidad de genes oncoiniciadores (cuyas mutaciones provocan la progresión del cáncer). Sin embargo, la respuesta tumoral a un fármaco varía en gran medida de un paciente a otro y, tal como se indicó en una nota de prensa de «EurekAlert!», «esta variabilidad no suele estar relacionada con las mutaciones de los genes oncoiniciadores». En este contexto, un grupo de investigadores que contó con el apoyo de los proyectos HYPER-INSIGHT, DECIDER y PROBIST, financiados con fondos europeos, trató de averiguar si las denominadas firmas mutacionales podrían resultar marcadores útiles de la respuesta de las células cancerosas a diversos fármacos. Una firma mutacional es la huella que deja en el genoma del cáncer cualquier daño y reparación del ADN que haya ocurrido durante la formación de un tumor. Las firmas mutacionales no proceden de genes oncoiniciadores, sino que reflejan las mutaciones que se han producido en todo el genoma.
Factores de predicción más potentes que los marcadores genéticos tradicionales
El equipo de investigación descubrió que las firmas mutacionales, en realidad, pueden predecir con exactitud la manera en que diversos fármacos actuarán en las células cancerosas de distintos tipos de tumores. «Hemos realizado análisis estadísticos mediante métodos de aprendizaje automático, en los cuales hemos tenido en cuenta conjuntamente los genomas de las células cancerosas, su respuesta a varios fármacos y su respuesta en experimentos de edición genética. Sorprendentemente, nuestro análisis desveló que los marcadores genéticos “clásicos”, como las mutaciones de los genes oncoiniciadores o las modificaciones del número de copias, suelen ser menos potentes que los marcadores genéticos de firmas mutacionales en la predicción de la respuesta a los fármacos», afirma el doctor Fran Supek del Instituto de Investigación Biomédica (España), entidad anfitriona del proyecto HYPER-INSIGHT y socia de los proyectos DECIDER y PROBIST, en la misma nota de prensa. Según los científicos, las firmas de las deficiencias en materia de reparación de ADN suelen indicar la sensibilidad de las células cancerosas ante determinados fármacos. «Dado que los tumores tienen los mecanismos para reparar el ADN alterados, estos tratamientos predictivos tendrían una mayor capacidad para eliminar las células cancerosas sin tocar las células sanas», se explica en la nota de prensa. En cambio, las firmas de exposiciones anteriores a agentes que dañan el ADN, como la quimioterapia, suelen asociarse con la resistencia a los fármacos. Los análisis de replicación que se llevaron a cabo en conjuntos de datos independientes sobre fármacos y cribado genético basado en CRISPR desvelaron cientos de asociaciones sólidas entre las firmas mutacionales y las respuestas a los fármacos. «Se puede acceder libremente a los algoritmos utilizados para identificar las firmas mutacionales y vincularlas a las vulnerabilidades ante los fármacos», indica en la nota de prensa. El estudio respaldado por los proyectos HYPER-INSIGHT (Hypermutated tumors: insight into genome maintenance and cancer vulnerabilities provided by an extreme burden of somatic mutations), DECIDER (Improved clinical decisions via integrating multiple data levels to overcome chemotherapy resistance in high-grade serous ovarian cancer) y PROBIST (COFUND BIST POSTDOCTORAL FELLOWSHIP PROGRAMME) se publicó en la revista «Nature Communications». Para más información, consulte: Proyecto HYPER-INSIGHT Proyecto DECIDER Página web del proyecto PROBIST
Palabras clave
HYPER-INSIGHT, DECIDER, PROBIST, cáncer, tumor, gen, ADN, fármaco, mutación, firma mutacional, marcadores genéticos, respuesta a los fármacos