Un estudio brinda esperanza para combatir cánceres agresivos
Los mecanismos epigenéticos han suscitado bastante interés científico en los últimos años debido a su papel en diversos trastornos y enfermedades mortales, como el cáncer. Para desarrollar métodos terapéuticos para estas enfermedades, unos científicos se han centrado en los procesos mediante los que las células responden a los cambios de su entorno regulando la actividad de sus genes. Un equipo de investigadores, que contaron con el apoyo parcial del proyecto financiado con fondos europeos CHROMABOLISM, estudió la interacción entre una proteína epigenética específica, denominada BRD4, y una enzima metabólica, la MTHFD1, para analizar la regulación de los genes. El estudio se publicó en la revista «Nature Genetics». Hasta hace poco, los científicos creían que los metabolitos (unas sustancias que participan en el metabolismo) están simplemente esparcidos por la célula para poder ser empleados en caso de necesidad. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que la acumulación de metabolitos en los compartimentos subcelulares podría coordinar procesos celulares específicos. Para abordar esta hipótesis, el equipo que participó en el proyecto CHROMABOLISM (Chromatin-localized central metabolism regulating gene expression and cell identity) se dispuso a investigar si las enzimas relacionadas con el metabolismo del cáncer tienen un efecto directo en la remodelación de la cromatina, la regulación epigenética y la transcripción génica ubicándose en el entorno cromatínico e influyendo en la concentración de metabolitos. El estudio demuestra cómo la inhibición de la proteína 4 con bromodominio (BRD4) o la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa, ciclohidrolasa y formiltetrahidrofolato sintetasa 1 (MTHFD1) provoca cambios en la composición de los metabolitos nucleares y la expresión génica, lo cual da lugar a una menor viabilidad de las células cancerígenas. «Mostramos que una fracción de MTHFD1 se encuentra en el núcleo, donde es recuperada por distintos “loci” genómicos por interacción directa con BRD4. La inhibición de BRD4 o MTHFD1 da lugar a cambios similares en la composición de los metabolitos nucleares y la expresión génica; los inhibidores farmacológicos de las dos vías establecen sinergias para reducir la viabilidad de las células cancerígenas “in vitro” e “in vivo”. El descubrimiento de que MTHFD1 y otras enzimas metabólicas están asociadas a la cromatina sugiere que el metabolismo nuclear desempeña una función directa en el control de la expresión génica». El metabolismo y la expresión génica, procesos biológicos que son fundamentales para todos los organismos vivos, se regulan uno a otro para mantener la homeostasis y controlar el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular. El metabolismo contribuye a la regulación de la expresión génica a través de enzimas metabólicas y metabolitos que pueden modular la cromatina tanto directa como indirectamente. La desregulación de estas actividades se ha relacionado con distintas enfermedades, incluido el cáncer. Un comunicado de prensa de la institución anfitriona del proyecto, el Centro de Investigación en Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias, afirma que el estudio tiene relevancia clínica para los tumores que dependen de BRD4. «Entre estos figuran los tumores que albergan aberraciones genéticas que dan lugar a la sobreexpresión de BRD4, pero también muchos otros tipos de cáncer en los que BRD4 contribuye al crecimiento celular mediante su función reguladora génica. Por consiguiente, las empresas farmacéuticas han desarrollado unos inhibidores de BRD4 muy activos, que actualmente se están probando en ensayos clínicos». El comunicado señala asimismo que, a pesar de que las sustancias inhibidoras del ciclo del folato, denominadas antifolatos, se emplean desde hace más de setenta años en el tratamiento contra el cáncer y contra enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, el uso de un único agente químico no siempre funciona debido a la farmacorresistencia. «El descubrimiento de la interacción de BRD4 y la enzima MTHFD1 del metabolismo del ácido fólico promete nuevos métodos para las terapias combinadas contra el cáncer», añade. El trabajo de otros dos proyectos también contribuyó a este estudio, a saber: ChromatinTargets (Systematic in-vivo analysis of chromatin-associated targets in leukemia) se centró en proponer un método novedoso para facilitar la investigación de vulnerabilidades relacionadas con la cromatina a un nivel de detalle sin precedentes, y BET(ter) targets (Targeting BET Bromodomains in Cancer – Mechanisms of Sensitivity and Resistance) analizó mecanismos epigenéticos del cáncer y la resistencia a tratamientos y centró su atención en BRD4. Para más información, consulte: Sitio web del proyecto CHROMABOLISM Sitio web del proyecto ChromatinTargets Sitio web del proyecto BET(ter targets)
Países
Austria