Une étude donne l’espoir de pouvoir traiter les cancers agressifs
Les mécanismes épigénétiques ont généré un intérêt de recherche considérable ces dernières années, du fait de leur rôle dans différents syndromes et différentes affections mortelles, telles que le cancer. Afin de mettre au point des approches thérapeutiques ciblant ces affections, des scientifiques ont orienté leur recherche sur les processus au cours desquels les cellules répondent aux changements environnementaux en régulant leur activité génique. Partiellement soutenue par le projet CHROMABOLISM, financé par l’UE, une équipe de chercheurs a examiné l’interaction entre une protéine épigénétique spécifique, appelée BRD4, et une enzyme métabolique, MTHFD1, afin d’analyser la régulation génique. Cette étude a été publiée dans la revue «Nature Genetics». Jusqu’à peu, les scientifiques pensaient que les métabolites, des substances impliquées dans le métabolisme, se diffusaient simplement dans la cellule afin d’être utilisée le cas échéant. Cependant, il apparaît de manière de plus en plus évidente que l’accumulation des métabolites dans les compartiments subcellulaires peut coordonner les processus cellulaires spécifiques. Afin d’évaluer cette hypothèse, l’équipe impliquée dans le projet CHROMABOLISM (Chromatin-localized central metabolism regulating gene expression and cell identity) a fait en sorte de découvrir si les enzymes liées au métabolisme du cancer ont un impact direct sur le remodelage de la chromatine, la régulation épigénétique et la transcription génique, en les localisant dans l’environnement de la chromatine et en influençant la concentration des métabolites. Cette étude démontre comment l’inhibition de la protéine BRD4 (Bromodomain‑containing protein 4) ou de l’enzyme MTHFD1 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase, cyclohydrolase and formyltetrahydrofolate synthetase 1) provoque des changements dans la composition nucléaire du métabolite et dans l’expression génique, entraînant ainsi une diminution de la viabilité des cellules cancéreuses. «Nous démontrons qu’une fraction de la MTHFD1 se trouve dans le noyau, où elle est recrutée dans le locus génomique distinct par une interaction directe avec la BRD4. L’inhibition de la BRD4 ou de la MTHFD1 entraîne des changements similaires dans la composition nucléaire du métabolite et dans l’expression génique; les inhibiteurs pharmacologiques des deux voies créent une synergie afin d’altérer la viabilité des cellules cancéreuses in vitro et in vivo. Notre conclusion sur le fait que la MTHFD1 et d’autres enzymes métaboliques sont associés à la chromatine suggère un rôle direct du métabolisme nucléaire dans le contrôle de l’expression génique.» Le métabolisme et l’expression génique constituent des processus biologiques fondamentaux pour l’ensemble des organismes vivants et ils se régulent les uns les autres, afin de maintenir l’homéostasie et de contrôler la croissance, la survie et la différenciation cellulaires. Le métabolisme contribue à la régulation de l’expression génique par le biais des enzymes métaboliques et des métabolites qui peuvent moduler la chromatine de manière directe ou indirecte. La dérégulation de ces activités a été impliquée dans différentes affections, notamment le cancer. Il est indiqué dans un communiqué de presse de l’établissement d’accueil du projet, le Centre de recherche pour la médecine moléculaire de l’Académie des sciences en Autriche, que cette étude a une signification clinique pour les tumeurs dépendantes à la BRD4. «Sont incluses les tumeurs qui présentent des aberrations génétiques entraînant une surexpression de la BRD4, mais également de nombreux autres cancers pour lesquels la BRD4 contribue à la croissance cellulaire par sa fonction de régulation génique. Par conséquent, les entreprises pharmaceutiques ont élaboré des inhibiteurs de la BRD4 hautement actifs, qui sont actuellement testés dans des essais cliniques.» Il est également indiqué que même si les substances qui inhibent le cycle du folate, appelées antifolates, ont été utilisées pendant plus de 70 ans dans la thérapie du cancer et contre des affections inflammatoires telles que l’arthrite rhumatoïde, l’utilisation d’un seul agent chimique ne s’avèrera pas toujours fructueuse du fait de la pharmacorésistance. «La découverte de l’interaction de la BRD4 et de l’enzyme MTHFD1 provenant du métabolisme de l’acide folique augure de nouvelles approches dans la polythérapie contre le cancer», a‑t‑il ajouté. Le travail mené par deux autres projets financés par l’UE a également contribué à cette étude. ChromatinTargets (Systematic in-vivo analysis of chromatin-associated targets in leukemia) s’est focalisé sur le perfectionnement d’une approche innovante pour faciliter l’étude des vulnérabilités associées à la chromatine à un niveau de profondeur inégalé. BET(ter) targets (Targeting BET Bromodomains in Cancer – Mechanisms of Sensitivity and Resistance) a analysé les mécanismes épigénétiques dans la résistance du cancer et au traitement et a orienté ses recherches sur la BRD4. Pour plus d’informations, veuillez consulter: page du projet CHROMABOLISM page du projet ChromatinTargets page du projet BET(ter targets)
Pays
Autriche