El enemigo de nuestro enemigo: cómo el herpes oncolítico podría ayudar a curar el cáncer
La COVID-19 nos ha mostrado mediante una amarga experiencia lo habilidoso que puede llegar a ser un virus, pero este no es más que uno de muchos ejemplos. ¿Sabía que algunos virus se pueden replicar de manera selectiva en las células cancerosas? Estos virus, conocidos como virus oncolíticos (VO), han evolucionado o se han diseñado en laboratorios para matar a la mayoría de las células cancerosas, dado que estas plantean menos obstáculos a las infecciones víricas que las células sanas. Al añadir esto a un contexto en el cual la diferenciación de las células cancerosas respecto a las normales se ha convertido en el Santo Grial de la investigación sobre el cáncer, comenzaremos a tener una perspectiva más global. «En el campo de los VO, el quid de la cuestión es atenuar la replicación vírica», explica Maria Gabriella Campadelli de la Universidad de Bolonia, becaria del Consejo Europeo de Investigación (CEI) e investigadora principal del proyecto ONCOLYTIC-HERPES (Oncolytic herpes viruses retargeted to cancer-specific receptors). «El virus oncolítico debilitado se replica y mata las células cancerosas, además de no afectar a las células no cancerosas durante este proceso». Los investigadores llevan más de dos décadas intentando desarrollar virus atenuados para destruir las células cancerosas. Uno de ellos, que actualmente es el único aprobado como fármaco terapéutico, es una versión debilitada del virus del herpes simple (VHS) conocido como T-VEC u ONCOVEX-GMCSF. Su seguridad, afinidad por las células cancerosas y capacidad para tratar varias veces a pacientes sin ser bloqueado por el sistema inmunitario del huésped lo convierten en una de las alternativas más prometedoras frente a tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia en pacientes con melanoma. No obstante, existe un problema. Hasta ahora, forzar al virus a discriminar entre células normales y cancerosas ha hecho que este se debilite, lo cual ha afectado a su capacidad para destruir células cancerosas. Por otra parte, solamente resulta eficaz para un número reducido de tumores. Este es precisamente el motivo por el que el equipo de Campadelli, antes del proyecto ONCOLYTIC-HERPES, se había centrado en desarrollar, mediante ingeniería genética, VHS que solamente infectasen y destruyesen las células cancerosas. El prototipo actúa sobre HER2, un receptor en los tumores de mama, ováricos y de otros tipos, y lo destruye.
Especificidad frente a atenuación
«En lugar de atenuar la virulencia, queríamos conseguir especificidad contra el cáncer modificando el tropismo del virus, esto es, la manera en que responde a estímulos. Nuestros virus oncolíticos del herpes simple (VHSo u oHSV, por sus siglas en inglés) «redirigidos» entran en las células cancerosas a través de moléculas específicas de sus superficies. Se vuelven «completamente virulentos» en las células cancerosas diana y logran esta selectividad mediante una gran especificidad para el cáncer en lugar de hacerlo a través de la atenuación», explica Campadelli. En este proyecto, Campadelli tenía como objetivo mejorar más los VHSo y hacer que fuesen aptos para un ensayo clínico. La primera prioridad de su equipo consistió en diseñar un sistema para la reproducción de VHSo redirigidos en células no cancerosas. «Los VHSo redirigidos a HER2 empleados en los estudios clínicos se produjeron en células cancerosas, y sabíamos que este método difícilmente sería aprobado para un virus clínico. Tuvimos que diseñar nuevas estrategias para el establecimiento de dianas y optamos por dos conjuntos de modificaciones genéticas en las glicoproteínas del VHS que median la entrada del virus en la célula. Una modificación permite la infección de células productoras a través de un receptor artificial que diseñamos, mientras que la segunda modificación permite la infección de células cancerosas mediante el receptor oncológico elegido», señala Campadelli. Posteriormente, el equipo financiado por el CEI demostró que los VHSo son extremadamente buenos en lo que se refiere a la estimulación de la respuesta inmunitaria antitumoral y el aumento de la respuesta a los inhibidores de punto de control (o terapia combinada). Pese a que todavía se debe probar esta posibilidad, los VHSo redirigidos podrían combinarse con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T, por sus siglas en inglés) para tumores sólidos. El equipo también mostró cómo los VHSo podrían convertirse en una plataforma para otros receptores oncológicos y, en última instancia, actuar sobre tumores de mama, ovario, estómago, pulmón y páncreas, el cáncer colorrectal, carcinomas de cabeza y cuello, etc. Por último, se ha observado que el virus es tan específico contra el cáncer que resulta eficaz incluso con una administración general, al menos en el caso de los ratones. Ahora que ha finalizado el proyecto, Campadelli espera encontrar una empresa que esté dispuesta a invertir en un primer ensayo en humanos, probablemente en combinación con inhibidores de punto de control. Si resulta exitoso, dicho ensayo clínico podría marcar un verdadero hito para la curación de los pacientes oncológicos.
Palabras clave
ONCOLYTIC-HERPES, VHS, virus oncolítico, cáncer, HER2, replicación vírica, COVID-19