Wirkstoffforschung zur Behandlung von Entzündungskrankheiten
Kinasen sind Enzyme, die an Signalwegen und vor allem der Initiierung, Ausbreitung und Regulation von Immunantworten beteiligt sind. Kinaseinhibitoren sind die am häufigsten eingesetzten Medikamente in der Onkologie, aber auch bei der Behandlung von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen. In der pharmazeutischen Forschung konzentriert man sich derzeit auf niedermolekulare Inhibitoren, die Kinasefunktionen regulieren, wobei Selektivität, Wirksamkeit und Sicherheit Schlüsselkriterien sind. Um dieses Ziel zu erreichen, entwickelte das EU-finanzierte Projekt LSE (LSE technology approach to generate innovative kinase inhibitor drugs) für die Wirkstoffforschung eine Methode, die innovative computergestützte Ansätze mit der bahnbrechenden LSE-Plattform kombiniert. Diese proprietäre Technologie generiert chemische Einheiten mit physikalisch-chemischen und pharmakologischen Eigenschaften, die sich gänzlich vom Stammmolekül unterscheiden. Der erste Schritt war die computergestützte Vorhersage optimaler Zielstrukturen für Kinasen und die Zuordnung chemischer Strukturen von bekannten Kinaseinhibitoren. Die Wissenschaftler analysierten Hunderte pharmakologischer Substanzen, die auf Kinasen bei atopischer Dermatitis, Psoriasis und entzündlicher Darmerkrankung abzielen. Im zweiten Schritt wurden die identifizierten kleinen Moleküle über eine stabile kovalente Bindung mit einem amphiphilen Polymer mit niedrigem Molekulargewicht konjugiert. Damit stehen nun innovative chemische Einheiten für die topische Verabreichung zur Verfügung. Aufgrund der hohen lokalen Konzentration und geringen systemischen Absorption bzw. Verteilung ist das Sicherheitsprofil der Moleküle optimal. Sechs LSE-Varianten wurden danach in vitro an experimentellen Modellen getestet. Vier dieser Komponenten wurden für weitere Tests an passenden in vivo Modellen ausgewählt. Zwei Moleküle ergaben sehr vielversprechende pharmakologische in vivo Ergebnisse und wurden daher zur Weiterentwicklung ausgewählt. Die Partner von LSE verbesserten Selektivität und pharmakodynamische Eigenschaften, sodass nun zwei wirksame Inhibitoren für atopische Dermatitis und Psoriasis zur Verfügung stehen. Diese LSE-Technologie trägt nicht nur dem Markt- und Patientenbedarf Rechnung, sondern wird auch zur nächsten Generation synthetischer topischer Leitstrukturen gegen viele weitere Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen beitragen.
Schlüsselbegriffe
Wirkstoff, Entzündungskrankheiten, Kinaseinhibitoren, atopische Dermatitis, Psoriasis
