Diseño de fármacos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
Las quinasas son enzimas que participan en las vías de señalización y desempeñan una función clave en la iniciación, propagación y regulación de las respuestas inmunitarias. Los inhibidores de quinasas son la clase de fármaco más utilizada en oncología y también sirven para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Los esfuerzos realizados en la industria farmacéutica se centran en la identificación de inhibidores de moléculas pequeñas que regulan la función de la quinasa. Los criterios clave para seleccionar a los inhibidores de quinasas incluyen la selectividad, eficacia y seguridad. Para alcanzar este objetivo, el proyecto financiado por la Unión Europea LSE (LSE technology approach to generate innovative kinase inhibitor drugs) sugirió una nueva estrategia para la identificación de fármacos que combinó estudios informáticos innovadores con la singular plataforma LSE. Esta tecnología registrada genera nuevos compuestos químicos con características fisicoquímicas y farmacológicas singulares que difieren de las de su molécula originaria. El primer paso incluyó una búsqueda de base farmacológica por medios informáticos con el fin de predecir las mejores dianas de quinasas y asociar las estructuras químicas de los inhibidores de quinasas conocidos. Los científicos investigaron el perfil de cientos de fármacos para identificar compuestos dirigidos a quinasas específicas para la dermatitis atópica, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria. Como segundo paso, los científicos conjugaron las pequeñas moléculas identificadas con un polímero anfifílico de bajo peso molecular mediante un enlace covalente estable. Esto condujo a nuevos compuestos químicos con características innovadoras adecuadas para la administración tópica. El diseño de estas moléculas permitió combinar la alta concentración local con una mala absorción y distribución sistémica, dando lugar a una tolerabilidad del medicamento óptima. Se sintetizaron seis variantes de LSE que se investigaron mediante modelos experimentales in vitro. Cuatro de estos compuestos fueron seleccionados para profundizar las pruebas en modelos in vivo adecuados. Dos moléculas depararon resultados farmacológicos in vivo muy prometedores, y por consiguiente se seleccionaron para desarrollarlas en mayor medida. Los socios de LSE superaron las dificultades asociadas a la selectividad y traducción farmacodinámica y produjeron dos potentes inhibidores contra la dermatitis atópica y la psoriasis. Además de apuntar hacia un mercado en demanda y las necesidades de los pacientes, la tecnología de LSE puede generar compuestos importantes de vanguardia de uso «tópico por diseño» para el tratamiento de muchas otras enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
Palabras clave
Fármacos, enfermedades inflamatorias, inhibidores quinasa, dermatitis atópica, psoriasis
