Projektowanie leków na choroby zapalne
Kinazy są enzymami obecnymi w szlakach sygnałowych oraz odgrywającymi pierwszoplanową rolę w inicjacji, propagacji i regulacji odpowiedzi immunologicznych. Inhibitory kinaz stanowią najpowszechniejszą klasę leków w onkologii i mogą być również wykorzystane w leczeniu stanów zapalnych oraz chorób autoimmunologicznych. Branża farmaceutyczna pracuje nad odkryciem małocząsteczkowych inhibitorów do regulacji funkcji kinaz. Kluczowe kryteria wyboru tych inhibitorów to selektywność, skuteczność i bezpieczeństwo. W tym celu uczestnicy finansowanego przez UE projektu LSE (LSE technology approach to generate innovative kinase inhibitor drugs) zaproponowali nowatorską strategię odkrywania leków, która łączy innowacyjne metody obliczeniowe z unikalną platformą LSE. Ta opatentowana technologia umożliwia tworzenie nowych związków chemicznych o unikalnych właściwościach fizykochemicznych i farmakologicznych, zależnych od molekuły macierzystej. W pierwszym etapie prowadzono bazujące na farmakologii badania obliczeniowe, aby przewidzieć najlepsze cele kinazowe i powiązane z nimi struktury chemiczne znanych inhibitorów kinaz. Naukowcy badali profile setek leków, aby odkryć związki nakierowane na kinazy swoiste dla atopowego zapalenia skóry, łuszczycy i nieswoistego zapalenia jelit. W kolejnym etapie naukowcy sprzęgli małe molekuły zidentyfikowane z amfifilowymi polimerami o małej masie cząsteczkowej poprzez stabilne wiązanie kowalencyjne. Uzyskano w ten sposób nowe związki chemiczne o innowacyjnych cechach, odpowiednie do użytku zewnętrznego. Molekuły te zaprojektowano tak, aby przy wysokim stężeniu miejscowym słabo się wchłaniały i rozprzestrzeniały ogólnoustrojowo. Mają one przez to zoptymalizowany profil bezpieczeństwa. Zsyntetyzowano sześć wariantów LSE i zbadano na doświadczalnych modelach in vitro. Cztery z tych związków wybrano do dalszych badań na odpowiednich modelach in vivo. Dwie molekuły dały bardzo obiecujące wyniki farmakologiczne in vivo, w związku z czym wybrano je do dalszego udoskonalania. Partnerzy projektu LSE zdołali przezwyciężyć problemy związane z translacją selektywności i farmakodynamiki oraz dostarczyli dwóch silnych inhibitorów przeciw atopowemu zapaleniu skóry i łuszczycy. Oprócz sprostania potrzebom rynku i pacjentów, technologia LSE umożliwia tworzenie nowej generacji specjalnie zaprojektowanych związków wiodących do leczenia wielu innych chorób zapalnych i autoimmunologicznych.
Słowa kluczowe
Lek, choroby zapalne, inhibitory kinaz, atopowe zapalenie skóry, łuszczyca