Progettare farmaci per trattare i disturbi infiammatori
Le chinasi sono enzimi coinvolti nelle vie di segnalazione e svolgono un ruolo fondamentale nell’avvio, propagazione e regolazione delle risposte immunitarie. Gli inibitori delle chinasi rappresentano la classe di farmaci più diffusa in oncologia e possono essere utilizzati anche per trattare malattie infiammatorie e autoimmuni. Gli sforzi nell’industria farmaceutica sono incentrati sulla scoperta di inibitori in forma di piccole molecole che regolano la funzione delle chinasi. I criteri chiave nella selezione degli inibitori delle chinasi includono selettività, efficacia e sicurezza. Per raggiungere questo obiettivo, il progetto LSE (LSE technology approach to generate innovative kinase inhibitor drugs), finanziato dall’UE, ha proposto una nuova strategia di scoperta di farmaci che combinava approcci computazionali innovativi con la piattaforma LSE, unica nel suo genere. Questa tecnologia brevettata genera nuova entità chimiche con caratteristiche fisico-chimiche e farmacologiche uniche, distinte dalla molecola parentale. Il primo passo prevedeva una ricerca computazionale su base farmacologica per prevedere le migliori chinasi target e associare le strutture chimiche degli inibitori delle chinasi noti. Gli scienziati hanno studiato il profilo di centinaia di farmaci per scoprire i composti che bersagliano le chinasi specifiche per la dermatite atopica, la psoriasi e la malattia infiammatoria intestinale. Nella seconda fase, i ricercatori hanno coniugato le piccole molecole identificate a un polimero anfifilico a basso peso molecolare tramite un legame covalente stabile. Ciò ha generato nuove entità chimiche con proprietà innovative per somministrazione topica. Queste molecole sono state progettate per combinare un’elevata concentrazione locale a scarsi assorbimento e distribuzione sistemici, generando un profilo di sicurezza ottimizzato. Sei varianti LSE sono state sintetizzate e analizzate in modelli sperimentali in vitro. Quattro di tali composti sono stati selezionati per ulteriori verifiche in adeguati modelli in vivo. Due molecole hanno prodotto risultati farmacologici in vivo molto promettenti e sono quindi state selezionate per l’ulteriore sviluppo. I partner LSE sono riusciti a superare i problemi di selettività e traduzione farmacocinetica e hanno fornito due potenti inibitori contro dermatite atopica e psoriasi. Oltre a rivolgersi a un mercato senza offerta e a esigenze non soddisfatte dei pazienti, la tecnologia LSE ha il potenziale di generare la prossima generazione di composti guida specificamente ideati per applicazione topica per molte malattie infiammatorie e autoimmuni.
Parole chiave
Farmaco, disturbi infiammatori, inibitori delle chinasi, dermatite atopica, psoriasi