Concevoir des médicaments pour traiter les troubles inflammatoires
Les kinases sont des enzymes impliquées dans les voies de signalisation et jouent un rôle essentiel dans l'amorce, la propagation et la régulation des réponses immunitaires. Les inhibiteurs de kinase sont la catégorie de médicaments la plus populaire en cancérologie et ils peuvent également être utilisés comme traitement contre les maladies inflammatoires et auto-immunes. L'industrie pharmaceutique se concentre sur la découverte de plusieurs petits inhibiteurs de molécules qui régulent la fonction kinase. La sélectivité, l'efficacité et la sécurité sont des critères clés pour la sélection des inhibiteurs de kinase. Dans cet objectif, le projet LSE (LSE technology approach to generate innovative kinase inhibitor drugs), financé par l'UE, a proposé une nouvelle stratégie de développement de médicaments qui combine des approches de calcul innovantes avec la puissance unique de la plateforme LSE. Cette technologie propriétaire génère de nouvelles entités chimiques avec des caractéristiques physico-chimiques et pharmacologiques uniques, distinctes de celles de la molécule parente. La première étape a comporté une recherche informatique sur la pharmacologie pour identifier les meilleures kinases cibles et associer les structures chimiques d'inhibiteurs connus de kinase. Les chercheurs ont étudié le profil de centaines de médicaments pour découvrir les composés qui ciblent les kinases spécifiques de la dermatite atopique, du psoriasis et de la maladie inflammatoire chronique des intestins. Au cours d'une deuxième étape, les chercheurs ont conjugué les petites molécules identifiées à un polymère amphiphile à faible poids moléculaire via une liaison covalente stable. Cela a abouti à des nouvelles entités chimiques avec des caractéristiques innovantes adaptées à l'administration topique. Ces molécules ont été conçues pour combiner une concentration locale élevée avec une faible absorption et diffusion dans le système, ce qui produit un profil de sécurité optimisé. Six variantes de LSE ont été synthétisées et étudiées dans des modèles expérimentaux in vitro. Quatre de ces composés ont été sélectionnés pour un test approfondi dans des modèles in vivo appropriés. Deux molécules ont généré des résultats pharmacologiques in vivo très prometteurs, et ont donc été sélectionnées pour un développement approfondi.Les partenaires du projet LSE ont réussi à surmonter les problèmes de sélectivité et de traduction pharmacodynamique et ils ont généré deux puissants inhibiteurs contre la dermatite atopique et le psoriasis. En plus de répondre à un marché non satisfait et aux besoins des patients, la technologie LSE a la capacité de produire la prochaine génération de composés principaux «de conception topique» pour le traitement de nombreuses autres maladies inflammatoires et auto-immunes.
Mots‑clés
Médicament, troubles inflammatoires, inhibiteurs de kinase, dermatite atopique, psoriasis
