Bersaglio: le cellule del cancro del colon
Per sviluppare la terapia mirata, è essenziale acquisire conoscenze sulla biochimica e sulla base genetica relative ai percorsi biochimici implicati nel cancro colorettale. Il progetto GUT GENE Regulation ("TCF4 transcriptional program in crypt stem cells and resulting differentiated cells") rivolge la sua attenzione su candidati chimici implicati nello sviluppo e nella differenziazione delle cellule dell'intestino. Il percorso principale implicato nel normale sviluppo intestinale e nei progressi verso il cancro del colon è la via di trasduzione del segnale Wnt. Oltre l'80% dei casi di cancro colo rettale è il risultato di una mutazione in questa cascata. Poiché una regolazione differenziale dei geni bersaglio Wnt conduce allo sviluppo del cancro del colon, i ricercatori si sono proposti di identificare gli attori molecolari esclusivi dei percorsi Wnt. Per implicazione, queste nuove molecole potrebbero essere coinvolte nella carcinogenesi. Un'altra potenziale origine di molecole per una terapia specifica di tale cancro derivava da un ampio pool di regolatori genici che si trovano forse a centinaia di kilobasi di distanza dai relativi bersagli. Gli scienziati di GUT GENE Regulation hanno utilizzato l'epitelio intestinale di topo, ovvero un tessuto che si rinnova rapidamente sotto il controllo del percorso Wnt. I ricercatori hanno applicato la purificazione per affinità, che si avvale di interazioni leganti specifiche tra le molecole, nonché la spettrometria di massa. Sono state identificate varie molecole candidate nel complesso beta-catenina/TCF4. Si ritiene che tale complesso conduca all'espressione di geni bersaglio Wnt. Tra le molecole bersaglio potenziali identificate vi era la chinasi TNIK. Alla luce del potenziale di TNIK quale bersaglio per il farmaco, Wintherix LLC (una società specializzata in terapia con piccole molecole) ha avviato uno studio su possibili inibitori per la chinasi. Analogamente a TNIK, gli scienziati del progetto hanno identificato anche un enzima DOT1L per la selezione terapeutica. In linea con la vastità dell'interesse, entrambe le molecole sono state oggetto di articoli su pubblicazioni scientifiche. Sono stati inoltre pubblicati dettagli sull'importanza di un'altra molecola candidata. La ligasi dell'ubiquitina E3 MAP3K1 è attiva nella regolazione positiva del percorso Wnt/b-catenina ed espressione genica del bersaglio Wnt. Gli studi del progetto hanno determinato l'identificazione sia di geni che di enzimi nuovi, interessati nella trasduzione del segnale Wnt. Pertanto, hanno fornito materiali di ricerca per lo sviluppo di farmaci specifici per il bersaglio in relazione al trattamento del cancro colorettale.