Cibler les cellules cancéreuses du côlon
L'élaboration d'une thérapie ciblée demande d'acquérir au préalable suffisamment de connaissances sur les bases biochimiques et génétiques des voies physiologiques impliquées dans le cancer colorectal. Le projet GUT GENE Regulation («TCF4 transcriptional program in crypt stem cells and resulting differentiated cells») s'est particulièrement intéressé à certaines molécules candidates impliquées dans le développement et la différentiation des cellules intestinales. La voie biochimique principale impliquée dans le développement normal de l'intestin et à l'origine de la progression du cancer du côlon est la voie de signalisation Wnt. Plus de 80% des cancers colorectaux sont le résultat d'une mutation à ce niveau. La régulation différentielle des gènes cibles de la voie Wnt étant responsable du développement du cancer du côlon, les chercheurs ont voulu identifié les acteurs moléculaires uniques de cette voie. Par définition, ces molécules pourraient être impliquées dans la carcinogénèse. Une autre source potentielle de molécules pour la thérapie ciblée peut être isolée du vaste ensemble de régulateurs génétiques dont la séquence réside parfois à des centaines de kilobases de leur séquence cible. Les chercheurs du projet GUT GENE Regulation ont utilisé les cellules épithéliales de l'intestin de souris comme modèle, un tissu en renouvellement rapide qui se trouve sous le contrôle de la voie de signalisation Wnt. Ils ont utilisé les techniques de la chromatographie d'affinité pour isoler les interactions de liaisons spécifiques entre ces molécules ainsi que les techniques de la spectrométrie de masse. Plusieurs molécules candidates ont ainsi pu être isolées au sein du complexe bêta-caténine/TCF4. Ce complexe est considéré comme étant le régulateur de l'expression des gènes cibles de Wnt. Les chercheurs ont également identifié la kinase TNIK parmi les molécules cibles potentielles. L'identification de TNIK comme cible thérapeutique potentielle a conduit Wintherix LLC, une entreprise spécialisée dans les thérapies basées sur des petites molécules, à initier une étude sur les inhibiteurs potentiels de cette enzyme. Parallèlement, les chercheurs du projet ont également identifié DOT1L comme cible thérapeutique. Ces deux molécules ont fait l'objet d'articles dans des journaux scientifiques au vu de leur intérêt thérapeutique. Une autre molécule candidate a également eu les honneurs de la presse scientifique. L'ubiquitine ligase MAP3K1 e3 est active au niveau de la régulation positive de la voie de signalisation Wnt/b-caténine et l'expression des gènes cibles de la voie Wnt. Les travaux de ce projet ont permis l'identification de nouveaux gènes et d'enzymes impliqués dans la voie de signalisation Wnt. Ces résultats permettront de développer des composés visant spécifiquement les cibles identifiées dans le cadre de nouvelles thérapies du cancer colorectal.
