Celowane zwalczanie komórek raka jelita grubego
Opracowanie terapii ukierunkowanej wymaga zdobycia wiedzy na temat biochemii oraz genetycznych podstaw szlaków biochemicznych związanych z rakiem jelita grubego. W ramach projektu "Program do transkrypcji TCF4 komórek macierzystych krypty oraz powstających komórek zróżnicowanych" (GUT GENE Regulation) przeanalizowano związki chemiczne, które mogą odgrywać rolę w procesie rozwoju i różnicowania się komórek jelitowych. Głównym szlakiem zaangażowanym w normalne funkcjonowanie jelita i w rozwój raka jelita grubego jest szlak sygnałowy Wnt. Ponad 80% nowotworów jelita grubego jest następstwem mutacji w tej kaskadzie. Ponieważ zróżnicowanie regulacji genów docelowych Wnt prowadzi do powstania raka jelita grubego, badacze próbowali zidentyfikować poszczególne czynniki cząsteczkowe w szlakach Wnt. Wynika z tego, że te nowe cząsteczki mogą być zaangażowane w karcynogenezę. Kolejnym potencjalnym źródłem cząsteczek, które można wykorzystać w celowanej terapii nowotworowej jest szeroka gama regulatorów genów, które być może są oddalone od swoich celów o setki kilobaz. Naukowcy biorący udział w projekcie GUT GENE Regulation użyli do badań nabłonka jelitowego myszy — szybko regenerującej się tkanki, będącej pod kontrolą szlaku Wnt. Badacze użyli metod oczyszczania z zastosowaniem kolumn powinowactwa, w których wykorzystuje się szczególne reakcje wiązania zachodzące pomiędzy cząsteczkami, a także spektroskopię masową. Kilka cząsteczek kandydujących zidentyfikowano w ramach kompleksu beta-katenina/TCF4. Uważa się, że ten kompleks wywołuje ekspresję genów docelowych Wnt. Wśród zidentyfikowanych potencjalnych cząsteczek docelowych znalazła się kinaza TNIK. W związku z możliwością zastosowania TNIK jako miejsca docelowego działania leku firma Wintherix LLC, specjalizująca się w terapii drobnocząsteczkowej, zapoczątkowała badania nad ewentualnymi inhibitorami kinazy. Oprócz TNIK naukowcy biorący udział w projekcie zidentyfikowali również enzym DOT1L o możliwym zastosowaniu terapeutycznym. W ramach obszaru zainteresowań obie te cząsteczki zostały opisane w artykułach na łamach czasopism naukowych. Opublikowano również szczegółowe informacje na temat znaczenia jeszcze jednej cząsteczki. Ligaza ubikwityny MAP3K1 E3 odgrywa aktywną rolę w pozytywnej regulacji szlaku Wnt/beta-kateniny oraz ekspresji genu docelowego Wnt. Wynikiem badań w ramach projektu było zidentyfikowanie zarówno nowych genów, jak i enzymów zaangażowanych w szlak sygnałowy Wnt. W związku z tym uzyskano materiał badawczy do prac nad lekami celowanymi w terapii raka jelita grubego.
