Terapia específica para las células del cáncer de colon
Para desarrollar una terapia dirigida de estas características, resulta fundamental adquirir conocimientos sobre las bases bioquímica y genética de las vías implicadas en el cáncer colorrectal. Los socios del proyecto GUT GENE Regulation («Programa transcripcional TCF4 en células madres de la cripta y células diferenciadas resultantes») se propusieron descubrir qué sustancias químicas podrían estar implicadas en el desarrollo y la diferenciación de las células del intestino. La vía clave implicada en el desarrollo normal del intestino y la evolución hacia el cáncer de colon es la vía de señalización de Wnt canónica. Más del 80 % de los cánceres colorrectales son resultado de una mutación en algún gen de esta cascada. Como la regulación diferencial de los genes diana de la vía Wnt conduce al desarrollo del cáncer de colon, los investigadores intentaron identificar moléculas que únicamente intervengan en las vías de señalización Wnt. Indirectamente, estas nuevas moléculas podrían estar implicadas en la carcinogénesis. La impresionante reserva de genes reguladores, que puede que se encuentren a cientos de kilobases de sus dianas, es otra posible fuente de moléculas para la terapia específica contra el cáncer. Los socios del proyecto utilizaron células de epitelio intestinal de ratón, un tejido cuya rápida renovación está controlada por la vía de Wnt. Los investigadores aplicaron técnicas de purificación por afinidad basadas en las interacciones de unión específicas entre moléculas, así como de espectrometría de masas. De este modo lograron identificar varias moléculas candidatas en el complejo beta-catenina-TCF4, del que se piensa que dirige la expresión de los genes diana de la vía de señalización Wnt. Una de las posibles moléculas diana identificadas es la quinasa TNIK. Visto el potencial de TNIK como diana farmacológica, Wintherix LLC, una empresa especializada en terapia con moléculas de pequeño tamaño, ha iniciado un estudio sobre los posibles inhibidores de dicha quinasa. Además de TNIK, los miembros del consorcio identificaron otra enzima, la DOT1L, para su selección con fines terapéuticos. Como prueba del interés de las mismas, ambas moléculas han sido objeto de sendos artículos en revistas científicas. Por otra parte, también se han publicado detalles sobre la importancia de otra molécula candidata, la MAP quinasa quinasa quinasa 1 (MAP3K1) ubiquitina ligasa E3, que interviene en la regulación positiva de la vía de Wnt-beta catenina y en la expresión de los genes diana de la vía Wnt. Los estudios realizados por los socios del proyecto les han permitido identificar nuevos genes y enzimas implicados en la vía de señalización Wnt. Estos resultados proporcionan material de investigación para el desarrollo de dianas farmacológicas específicas contra el cáncer colorrectal.