Spezifische Therapien im Kampf gegen Darmkrebs
Für eine gezielte Therapie müssen biochemische und genetische Faktoren der biochemischen Signalwege bei Darmkrebs hinreichend erforscht sein. Das Projekt GUT GENE Regulation (TCF4 transcriptional program in crypt stem cells and resulting differentiated cells) untersuchte chemische Signalwege, die an der Entwicklung und Differenzierung von Darmkrebszellen beteiligt sind. Der wichtigste Signalweg, der sowohl für die normale Entwicklung als auch die Progression von Darmzellen zu Darmkrebs verantwortlich ist, ist der Wnt-Signalweg. Mehr als 80% aller Darmkrebserkrankungen liegen Mutationen in dieser Kaskade zugrunde. Da die differentielle Regulierung von Wnt-Zielgenen die Entwicklung von Darmkrebs begünstigt, wird nach spezifischen Molekülen gefahndet, die diesen Signalweg beeinflussen und damit möglicherweise auch karzinogen wirken. Eine weitere Möglichkeit für eine gezielte Therapie ist der große Pool an Genregulatoren, die zum Teil Hunderte von Kilobasen neben ihrem Zielgen liegen. GUT GENE Regulation untersuchte dies an Darmepithelzellen von Mäusen, da diese sich schnell teilen und erneuern und durch den Wnt-Signalweg kontrolliert werden. Mittels Affinitätsaufreinigung, die auf spezifischen Bindungsinteraktionen zwischen Molekülen beruht, sowie Massenspektrometrie wurden mehrere Kandidatenmoleküle im Beta-Catenin/TCF4-Komplex identifiziert. Dieser Komplex reguliert die Expression von Wnt-Zielgenen. Zu den möglichen Zielmolekülen, die identifiziert wurden, gehört die TNIK-Kinase. Da sich TNIK als möglicher Wirkstoffansatz eignet, veranlasste das auf niedermolekulare Therapien spezialisierte Unternehmen Wintherix LLC eine Studie zu möglichen Inhibitoren dieser Kinase. Neben TNIK wurde auch das Enzym DOT1L für mögliche therapeutische Zwecke identifiziert. Beide Moleküle wurden in entsprechenden Fachbeiträgen beschrieben. Weiterhin wurden Einzelheiten zur Rolle eines anderen Kandidatenmoleküls beschrieben. Die MAP3K1 E3-Ubiquitinligase ist an der positiven Regulierung des Wnt/b-Catenin-Signalwegs und der Expression von Wnt-Zielgenen beteiligt. Im Rahmen des Projekts wurden sowohl neue Gene als auch Enzyme entdeckt, die am Wnt-Signalweg beteiligt sind. Damit steht nun Forschungsmaterial zur Verfügung, um gezielte Therapien und Medikamente zu entwickeln.
