Une thérapie génique pour les maladies du système nerveux central
Au cours de la dernière décennie, de grands progrès ont été accomplis dans la compréhension des principes et des mécanismes du fonctionnement normal du cerveau et des maladies du système nerveux central. Ces progrès rendent plus concevables la mise au point de nouvelles thérapies, mais les traitements pharmacologiques actuels des maladies neurodégénératives ne portent que sur les symptômes et ne peuvent modifier l'évolution. La thérapie génique reste expérimentale, mais elle représente une stratégie prometteuse pour corriger de manière permanente un phénotype d'origine génétique. On a ainsi découvert plusieurs protéines et ARN qui régulent le fonctionnement normal du cerveau et affectent la progression de la maladie. Par rapport aux approches médicamenteuses classiques, il peut être plus rapide et plus économique de cibler directement ces molécules par la thérapie génique. Le projet Neugene («Advanced gene therapy tools for treatment of CNS-specific disorders») financé par l'UE visait donc à soigner de graves maladies neurodégénératives par des approches sûres et efficaces, en s'affranchissant des contraintes des vecteurs actuels de la thérapie génique. Le consortium a utilisé la maladie de Parkinson comme modèle pour cibler des vecteurs viraux vers des cellules données du cerveau et arriver à une expression efficace, sûre et régulée des molécules thérapeutiques dans les neurones ou la glie. Le projet a développé des vecteurs à partir de virus adéno-associés (AAV) et de lentivirus (LV), administrant spécifiquement des gènes thérapeutiques aux astrocytes et aux principales populations de cellules affectées par la maladie de Parkinson. Les partenaires ont obtenu une expression transgénique ciblée, grâce à des promoteurs et à des protéines de régulation spécifiques. Concernant la sûreté de ses vecteurs, le consortium a montré que l'immunité contre le sérotype 2 des AAV pouvait compromettre l'efficacité du transfert et de l'expression des transgènes. L'utilisation d'autres vecteurs basés sur le virus de l'anémie infectieuse des équidés (EIAV), contre lequel l'homme n'est pas naturellement immunisé, présentait un meilleur profil de sécurité. Les vecteurs du projet Neugene ont été fonctionnellement validés sur un modèle murin de la maladie de Parkinson, conduisant à la restauration des performances motrices. Le projet a également breveté des vecteurs d'expression de la neurotrophine, qui sont passés en développement clinique. Les travaux de Neugene ont donc surmonté des difficultés notables concernant la thérapie génique des maladies du système nerveux central. Les nouveaux vecteurs pour cette thérapie ont montré une expression efficace des transgènes, mais régulée et limitée aux cellules ciblées.
