Gentherapie für Erkrankungen des Zentralnervensystems
In den letzten 10 Jahren wurden die Mechanismen und Prinzipien sowohl der normalen Hirnfunktion als auch von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) immer besser erforscht. Aber obwohl das neue Wissen die Behandlung von Erkrankungen des ZNS erleichtern könnte, zielen derzeitige pharmakologische Ansätze für neurodegenerative Erkrankungen lediglich auf die Symptomatik ab, ohne den Erkrankungsfortschritt aufzuhalten. Obwohl die Gentherapie noch in der experimentellen Phase ist, bietet sie viele Lösungsansätze zur dauerhaften Korrektur eines genetischen Phänotyps. Identifiziert wurden mehrere Proteine und regulatorische RNA, die die normale Gehirnfunktion steuern und den Krankheitsverlauf beeinflussen. Diese Moleküle jedoch direkt mit gentherapeutischen Methoden zu behandeln, könnte kosten- und zeitaufwändiger sein als der herkömmliche pharmakologische Ansatz. Auf der Suche nach Therapien für wichtige neurodegenerative Erkrankungen sollte das EU-finanzierte Projekt NEUGENE (Advanced gene therapy tools for treatment of CNS-specific disorders) bestehende Hürden bei gentherapeutischen Vektoren ausräumen, vor allem um sie sicherer und effizienter zu machen. An einem Parkinson-Modell sollte mittels viraler Vektoren, die direkt entweder in spezifische Neuronen oder Gliazellen im Gehirn eingeschleust wurden, eine regulierte, effiziente und sichere Expression therapeutischer Moleküle erreicht werden. Entwickelt wurden Vektoren auf Basis des Adeno-assoziierten Virus (AAV) und des Lentivirus (LV), um therapeutische Gene spezifisch in Astrozyten und in die von Parkinson am meisten betroffene Zielzellpopulation einzuschleusen. Spezifische Promotoren und regulatorische proteinbasierte Ansätze gewährleisteten dabei die gezielte Expression der Transgene. Im Hinblick auf die Sicherheit der neuen Vektoren zeigte das Konsortium, dass die bestehende Immunität gegenüber dem AAV-Serotypen 2 die Effizienz von Transfer und Transgenexpression beeinträchtigen kann. Alternativen sind möglicherweise Vektoren auf Basis des EIAV-Virus (equine infectious anaemia virus), für die Menschen keine natürliche Immunkompetenz besitzen und die damit sicherer in der Anwendung sind. Die Vektoren von NEUGENE wurden in einem Parkinson-Mausmodell funktionell validiert, speziell konnte die motorische Leistung wieder hergestellt werden. Neurotropin-exprimierende Vektoren wurden zum Patent angemeldet und für klinische Studien vorgeschlagen. Insgesamt lieferte NEUROGENE Lösungsansätze für einige der größten Hürden bei der gentherapeutischen Behandlung von ZNS-Erkrankungen. Die effiziente und doch zellspezifische und regulierte Transgenexpression der neuen Vektoren ist durchaus eine tragfähige Basis für die Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
