Hemmung der Kinaseaktivität zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
Trotz der großen Variabilität bei Manifestation und Ätiologie werden bei Autoimmunerkrankungen generell proinflammatorische Signale erzeugt, etwa die Sekretion von Zytokinen. In den letzten Jahren boten sich mit der selektiven Hemmung von Zytokinen neue therapeutische Möglichkeiten, um die Symptomatik sowohl bei rheumatoider Arthritis (RA) als auch entzündlicher Darmerkrankung (IBD) zu lindern. Auf dieser Basis untersuchte das EU-finanzierte Forschungsprojekt KINACEPT (Novel anti-inflammatory compounds for autoimmune diseases), neue Wirkstoffe gegen Kinasen, die an proinflammatorischen Signalen zu Beginn der Erkrankung beteiligt sind. Insbesondere konzentrierte man sich auf die p38-Alpha-Kinase, die für die Expression des Zytokins TNF-Alpha zuständig ist. Da jedoch verschiedene p38-Isoformen existieren und die Variabilität der Expression bei den Patienten hoch ist, sollte geklärt werden, warum eine p38-Suppression nicht in jedem Fall Wirkung zeigt. Mit diesem Ziel wurden Modelle aus menschlichen Explantaten für das Screening verschiedener Leitsubstanzen generiert, um die Antwort auf die Inhibitoren in Läsionen und peripherem Blut zu charakterisieren und die Expression von Ziel- und ähnlichen Proteinen zu untersuchen. Hierfür wurden Methoden für die Detektion aller p38-Isoformen entwickelt, wobei offenbar p38-MAPK-Alpha die dominante Form sowohl bei krankem als auch entzündetem Gewebe ist. Bei Morbus Crohn war die Delta-Isoform die krankheitsspezifischste Zielstruktur. Die Chemiker von KINACEPT synthetisierten einen Scaffold mit breitem Spektrum bei der Zytokinsuppression. Die Prototypensubstanz CSY0073 hemmte die Freisetzung aller proinflammatorischen Zytokine nach der Immunstimulation bei Mäusen. Ähnliche Ergebnisse wurden am Mausmodell für induzierte Kolitis erzielt, bei dem CSY0073 den Beginn der Erkrankung verhinderte. Diese viel versprechenden Ergebnisse wurden auch für rheumatoide Arthritis getestet, wo CSY0073 seine entzündungshemmende Aktivität über den NF–kB-Signalweg demonstrierte. Toxikologische Analysen der von KINACEPT entwickelten Medikamente werden zeigen, ob sie sich für klinische Studien eignen. Stratifizierungsmaßnahmen sollen dabei gewährleisten, dass nur Patienten mit einer absehbar erfolgreichen Therapie zugelassen werden. Weiterhin könnten die Inhibitoren, da p38 an der Tumorprogression beteiligt ist, für die Krebstherapie von Nutzen sein.