Inhibicja kinaz w leczeniu chorób autoimmunologicznych
Mimo dużej różnorodności w obrazie klinicznym i etiologii choroby autoimmunologiczne cechują się zestawem sygnałów prozapalnych, w tym wydzielaniem cytokin. A ostatnich latach zdolność selektywnego hamowania cytokin otworzyła nowe drogi do badań nad skutecznym leczeniem, łagodzącym objawy reumatoidalnego zapalenia stawów i nieswoistego zapalenia jelit. Na tej podstawie naukowcy z projektu KINACEPT ("Novel anti-inflammatory compounds for autoimmune diseases") postawili sobie za zadanie opracować nowe leki blokujące kinazy, które promują te sygnały prozapalne. Skoncentrowali się w szczególności na kinazie białka p38-alfa, odpowiedzialnej za ekspresję cytokiny TNF-alfa. Zważywszy na istnienie różnych izoform białka p38 i ich różnorodności w ekspresji u poszczególnych pacjentów konsorcjum postanowiło udzielić odpowiedzi na pytanie, czemu supresja białka p38 może nie być skuteczna we wszystkich przypadkach. W tym celu naukowcy stosowali jako modele wycinki ludzkich tkanek, aby przeprowadzić badania przesiewowe różnych związków. Celem było scharakteryzowanie zmian i krwi obwodowej pod względem odpowiedzi na inhibitory i ekspresji białka badanego oraz powiązanych białek. W tym celu opracowano metody wykrywania wszystkich izoform białka p38. W rezultacie stwierdzono, że białko p38 MAPK alfa stanowi dominującą postać w tkance zmienionej chorobowo i zapalnie. W przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna izoforma delta została uznana za najbardziej swoistą cząsteczkę docelową. Chemicy zaangażowani w projekt KINACEPT zsyntetyzowali szkielet związku o szerokim spektrum hamowania działania cytokin. Wykazano, że prototypowy związek CSY0073 hamował uwalnianie prozapalnych cytokin po stymulacji układu odpornościowego myszy. Podobne wyniki uzyskano w modelu zapalenia okrężnicy u myszy, gdzie CSY0073 chronił przed zapadnięciem na to schorzenie. Z powodu tych obiecujących wyników poszerzono zakres badania o reumatoidalne zapalenie stawów. Tutaj CSY0073 miał działanie przeciwzapalne poprzez oddziaływanie na szlak sygnałowy NF–kB. Zanim możliwe będzie sprawdzenie skuteczności leków opracowanych w projekcie KINACEPT w badaniach klinicznych, konieczna jest ich toksykologiczna ocena. Podział pacjentów na grupy w zależności od zaawansowania choroby umożliwi wybór wyłącznie osób, u których jest prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi na leczenie. Ponadto, biorąc pod uwagę rolę białka p38 w rozwoju choroby nowotworowej, inhibitory opracowane w tym badaniu mogą znaleźć zastosowanie w jej leczeniu.
