Inhibición de la actividad de la quinasa como tratamiento de la autoinmunidad
A pesar de la enorme variabilidad en términos de presentación y etiología, las enfermedades autoinmunes comparten diversas señales proinflamatorias como la secreción de citoquinas. En los últimos años, la posibilidad de inhibir de forma selectiva las citoquinas ha abierto nuevas vías terapéuticas para aliviar los síntomas de la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Según esto, los científicos del proyecto KINACEPT , financiado con fondos europeos, se proponen diseñar fármacos novedosos frente a las quinasas implicadas en la aparición de señales proinflamatorias. En concreto, estudiaron la quinasa alfa p38, responsible de la expresión de la citoquina TNF alfa. No obstante, dadas las diferentes isoformas de p38 y su variabilidad de expresión en los pacientes, los científicos trataron de descubrir los motivos por los cuales la supresión de p38 no siempre era eficaz. Para ello, utilizaron modelos formados por explantes de tejidos humanos para analizar diversos compuestos cabeza de serie. El objetivo consistió en caracterizar lesiones y sangre periférica para evaluar su respuesta a los inhibidores y la expresión de las proteínas dianas y relacionadas. A fin de alcanzar este objetivo, diseñaron técnicas para detectar todas las isoformas de p38 y observaron que la isoforma alfa de la MAP quinasa p38 era la forma dominante tanto en el tejido enfermo como en el inflamado. En el caso de la enfermedad de Crohn, se observó que la isoforma delta constituía la diana más específica. Los químicos de KINACEPT sintetizaron una matriz con capacidad de inhibir un amplio espectro de citoquinas. Se vio que el compuesto prototipo CSY0073 inhibía la liberación de todas las citoquinas proinflamatorias tras estimulación inmunitaria. Se obtuvieron resultados similares en un modelo de ratón con colitis en el cual CSY0073 presentó efectos protectores frente a la aparición de la enfermedad. Estos resultados prometedores se extendieron a la artritis reumatoide, donde se demostró la actividad antiinflamatoria de CSY0073 a través de la señalización de NF-KB. Antes de analizar en ensayos clínicos la eficacia de los fármacos diseñados en KINACEPT, es necesario llevar a cabo una evaluación toxicológica. Las estrategias de clasificación de los pacientes garantizarán la selección de aquellos que puedan responder al tratamiento. Además, dada la implicación de p38 en la progresión del cáncer, los inhibidores generados en este estudio podrían utilizarse en el tratamiento del cáncer.
