Inibire l'attività della chinasi per il trattamento dell'autoimmunità
Nonostante la loro grande variabilità in termini di presentazione ed eziologia, le malattie autoimmuni hanno in comune alcuni segnali infiammatori, tra cui la secrezione di citochine. Negli ultimi anni, la capacità di sopprimere selettivamente le citochine ha aperto nuove strade di sfruttamento terapeutico, alleviando i sintomi delle malattie, sia nell'artrite reumatoide (RA) che nella malattia infiammatoria intestinale (IBD). Su tali premesse, gli scienziati del progetto KINACEPT ("Novel anti-inflammatory compounds for autoimmune diseases"), finanziato dall'UE, si sono proposti di formulare nuovi farmaci contro la chinasi implicata nella comparsa di segnali pro-infiammatori. In particolare, si sono concentrati sulla chinasi p38 alfa, responsabile dell'espressione delle citochine TNF-alfa. Tuttavia, date le differenti isoforme di p38 e la variabilità di espressione tra i pazienti, il consorzio si è proposto di ricercare il motivo per cui la soppressione di p38 può non essere efficace in tutti i casi. A tal fine, i ricercatori hanno adottato modelli composti da tessuti umani espiantati, onde selezionare vari composti guida, con l'obiettivo di caratterizzare lesioni e sangue periferico per la risposta agli inibitori, nonché l'espressione del bersaglio e delle proteine correlate. A tale scopo, hanno fissato metodi per rilevare tutte le isoforme di p38 e hanno scoperto che la MAP chinasi (MAPK) p38 alfa rappresentava la forma dominante sia nel tessuto malato che infiammato. Nel caso del morbo di Crohn, l'isoforma delta è stata considerata il bersaglio più specifico della malattia. I chimici di KINACEPT hanno sintetizzato una struttura di caratteristiche di soppressione delle citochine ad ampio spettro. È stato dimostrato che, nei topi, il prototipo di composto CSY0073 inibisce il rilascio di tutte le citochine pro-infiammatorie dopo la stimolazione immunitaria. Sono stati ottenuti risultati simili in un modello murino di colite indotta, in cui il CSY0073 ha dimostrato di capacità di protezione rispetto alla comparsa della malattia. Questi esiti promettenti sono stati estesi all'artrite reumatoide, per la quale è stato osservato che il CSY0073 dimostra la sua attività infiammatoria tramite trasduzione del segnale NF-kB. Prima che i farmaci sviluppati da KINACEPT possano essere testati in termini di efficacia nelle sperimentazioni cliniche, è necessario che siano sottoposti a valutazione tossicologica. Le strategie di stratificazione dei pazienti garantirebbero la scelta dei soli pazienti con potenzialità di reazione alla terapia. Inoltre, considerata l'implicazione di p38 nella progressione del cancro, gli inibitori derivanti da questo studio potrebbero applicarsi ai trattamenti oncologici.
