Inhiber l'activité kinase pour soigner les maladies auto-immunes
En dépit d'une grande variabilité dans leur présentation et leur étiologie, les maladies auto-immunes partagent certains signaux pro-inflammatoires, comme la sécrétion de cytokines. Ces dernières années, la possibilité de supprimer sélectivement les cytokines a ouvert de nouvelles voies thérapeutiques en soulageant les symptômes de l'arthrite rhumatoïde et de l'inflammation intestinale. C'est sur cette base que le projet KINACEPT («Novel anti-inflammatory compounds for autoimmune diseases»), financé par l'UE, a cherché à concevoir de nouveaux médicaments visant les kinases impliquées dans l'apparition des signaux pro-inflammatoires. Les scientifiques se sont intéressés à l'alpha kinase p38, responsable de l'expression de l'alpha cytokine TNF. Cependant, vu le nombre d'isoformes de la p38 et la variabilité de l'expression selon les patients, le consortium a cherché à expliquer pourquoi la suppression de la p38 pouvait ne pas être efficace. Dans ce but, les chercheurs ont utilisé des explants de tissus humains pour tester divers têtes de série. Le but était de caractériser les lésions et le sang périphérique pour la réponse aux inhibiteurs ainsi que l'expression des protéines associées et visées. Les chercheurs ont donc défini de nouvelles méthodes pour détecter tous les isoformes de la p38, et constaté que la p38 MAPK alpha était la forme dominante dans les tissus malades et enflammés. Dans le cas de la maladie de Crohn, l'isoforme delta a été considéré comme étant le plus spécifique. Les chimistes de KINACEPT ont synthétisé un ensemble de produits dotés d'un large spectre de caractéristiques de suppression des cytokines. Le composé prototype CSY0073 s'est avéré capable d'inhiber la libération des toutes les cytokines pro-inflammatoires après une stimulation immunitaire chez la souris. Sur un modèle murin de la colite induite, CSY0073 a montré un effet protecteur similaire contre l'apparition de la maladie. Ces résultats prometteurs ont été élargis à l'arthrite rhumatoïde, CSY0073 ayant aussi démontré une activité anti-inflammatoire contre la signalisation NF–kB. Avant de tester dans le cadre d'essais cliniques les médicaments conçus par KINACEPT, il faut conduire leur évaluation toxicologique. L'application de stratégies de stratification des patients garantirait de ne choisir que ceux qui sont susceptibles de réagir au traitement. En outre et vu l'implication de la p38 dans la progression du cancer, les inhibiteurs générés par le projet pourraient être utilisés dans le traitement de cette maladie.