Cómo se pone en movimiento el corazón
La contracción muscular es un mecanismo básico que favorece el movimiento y la generación de fuerza en el cuerpo humano. En esencia, la contracción está promovida por la interacción de los filamentos proteicos de miosina y actina. La miosina funciona como un motor molecular, generando fuerza al unirse a los filamentos de actina y tirando de ellos a través de un proceso denominado «ciclo de puentes cruzados». Esta interacción está regulada por un mecanismo dependiente de iones de calcio, que controlan la exposición de los sitios de unión a la miosina en la actina.
Doble regulación de la contracción muscular
Nuevas pruebas señalan la existencia de un mecanismo regulador adicional que influye en la disponibilidad de miosina, lo cual proporciona información nueva sobre la función muscular. Este mecanismo implica la transición de la miosina entre un estado activo y otro inactivo. El proyecto Heart Fi-Re, que se puso en macha gracias al apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés), se concibió con el fin de mejorar nuestra comprensión sobre la contracción del músculo cardíaco examinando los dos mecanismos de regulación. En su estado inactivo, además de su estado activo común, en el que la generación de fuerza depende solo de la activación del filamento de actina, la miosina también puede existir en una conformación de bajo consumo metabólico denominada «estado superrelajado» (SRX, por sus siglas en inglés). En este estado, la miosina permanece separada de la actina y consume un mínimo de trifosfato de adenosina, lo cual reduce su disponibilidad para los procesos de generación de fuerza. La tensión generada por la miosina activa proporciona una retroalimentación que «despierta» a la miosina SRX, posibilitando así su participación en el ciclo de generación de fuerza. Comprender estos mecanismos de regulación entrelazados constituyó el objetivo principal del proyecto Heart Fi-Re.
Principales descubrimientos
Lorenzo Marcucci, beneficiario de una beca de investigación individual MSCA, explica: «Queríamos crear un modelo más preciso del modo en que la miosina transita entre diferentes estados, integrando la comprensión molecular en una simulación más amplia que relacionara la actividad de una sola molécula con la función de un corazón completo». Gracias a la colaboración con un grupo de investigadores con conocimientos complementarios, el equipo de Heart Fi-Re logró diferenciar entre los estados bioquímicos y estructurales de la miosina. Con anterioridad se pensaba que el estado SRX se correspondía de forma directa con un estado estructuralmente inactivo, en el que la miosina se dispone a lo largo su filamento principal. Sin embargo, nuevas pruebas plantearon que estos dos estados no siempre se solapan, lo cual obligó a reevaluar los modelos existentes. Además, se desarrolló un modelo matemático para analizar la difusión del calcio y su interacción con la activación de la miosina y, gracias a ello, se logró esclarecer más la relación entre los dos mecanismos de regulación. Este modelo se está mejorando y ampliando con nuevos datos experimentales, con el objetivo de incorporarlo a las estrategias de medicina personalizada.
Repercusión clínica y aplicaciones futuras
Los descubrimientos efectuados en el marco del proyecto Heart Fi-Re tienen un gran potencial para las aplicaciones clínicas. A los pocos años de su descubrimiento, el estado SRX se convirtió en el objetivo de un innovador tratamiento farmacológico para la miocardiopatía hipertrófica: una cardiopatía genética que afecta a cerca de una de cada quinientas personas en el mundo. La integración de los datos experimentales del proyecto en un simulador cardíaco multiescala constituye un paso fundamental para la personalización de las estrategias de tratamiento, así como para la optimización de los resultados terapéuticos. Los conocimientos obtenidos en el proyecto también podrían ir más allá de las aplicaciones cardíacas. Dado que la regulación de la miosina desempeña un papel fundamental en la función del músculo esquelético, estos hallazgos podrían fundamentar tratamientos de diferentes trastornos musculares. «La siguiente fase de la investigación se centrará en validar el simulador cardíaco multiescala comparando datos de personas sanas con datos previos y posteriores al tratamiento de pacientes con fármacos dirigidos a la regulación de la miosina. Si tiene éxito, este modelo podría informar la toma de decisiones clínicas, incluyendo estimaciones precisas de dosis personalizadas», concluye Marcucci.
Palabras clave
Heart Fi-Re, miosina, contracción muscular, actina, SRX, regulación, calcio