Wie das Herz in Schwung gerät
Die Muskelkontraktion ist ein grundlegender Prozess, der Bewegung und Krafterzeugung im menschlichen Körper ermöglicht. Im Kern wird die Kontraktion durch das Zusammenspiel von zwei Proteinfilamenten, Myosin und Aktin, angetrieben. Myosin fungiert als molekularer Motor, der Kraft erzeugt, indem er sich an Aktinfilamente bindet und sie an sich heranzieht – ein Prozess, der als Querbrückenzyklus bekannt ist. Diese Interaktion wird in erster Linie durch Kalziumionen reguliert, die die Freilegung der Myosin-Bindungsstellen am Aktin steuern.
Zwei Regulationswege der Muskelkontraktion
Immer mehr Belege deuten auf einen sekundären Regulationsmechanismus hin, der die Myosin-Verfügbarkeit beeinflusst und neue Erkenntnisse über die Muskelfunktion liefert. Dieser Signalweg beinhaltet den Übergang von Myosin zwischen einem aktiven und einem inaktiven Zustand. Das mit Unterstützung des Programms über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführte Projekt Heart Fi-Re sollte unser Verständnis der Herzmuskelkontraktion durch die Erforschung der beiden Regulationswege vertiefen. In seinem inaktiven Zustand kann Myosin neben dem klassischen „einsatzbereiten“ Zustand, in dem die Krafterzeugung ausschließlich von der Aktivierung des Aktinfilaments abhängt, auch in einer metabolisch energiearmen Konformation vorliegen, die als „super-relaxed state“ (SRX), ein extrem entspannter Zustand, bezeichnet wird. In diesem Zustand bleibt das Myosin vom Aktin losgelöst und verbraucht nur wenig Adenosintriphosphat, wodurch seine Verfügbarkeit für kraftgenerierende Prozesse verringert wird. Die von aktivem Myosin erzeugte Spannung sorgt für eine Rückkopplung, die das SRX-Myosin „aufweckt“ und seine Beteiligung am kraftgenerierenden Zyklus ermöglicht. Das Verständnis dieser miteinander verflochtenen Regulationswege war der Hauptfokus des Projekts Heart Fi-Re.
Schlüsselergebnisse
Wie der MSCA-Forschungsstipendiat Lorenzo Marcucci erklärt: „Wir wollten ein präziseres Modell dafür erstellen, wie Myosin zwischen verschiedenen Zuständen wechselt, und das molekulare Verständnis in eine umfassendere Simulation integrieren, die die Aktivitäten einzelner Moleküle mit der Funktion eines ganzen Herzens verbindet.“ Durch die Zusammenarbeit mit einer Gruppe von Forschern mit komplementärer Expertise konnte Heart Fi-Re zwischen den biochemischen und strukturellen Zuständen von Myosin unterscheiden. Bisher ging man davon aus, dass der SRX-Zustand direkt mit einem strukturell inaktiven Zustand korrespondiert, in dem Myosin entlang seines Filamentrückgrats liegt. Neue Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass sich diese beiden Zustände nicht immer überschneiden, so dass eine Neubewertung der bestehenden Modelle erforderlich ist. Darüber hinaus wurde ein mathematisches Modell entwickelt, um die Kalziumdiffusion und ihre Interaktion mit der Myosin-Aktivierung zu analysieren und so die Beziehung zwischen den beiden Regulationswegen genauer zu beleuchten. Dieses Modell wird nun mit neuen experimentellen Daten verfeinert und erweitert, mit dem Ziel, es in die Strategien der personalisierten Medizin einzubeziehen.
Klinische Bedeutung und zukünftige Anwendungen
Die Einsichten, die sich aus dem Projekt Heart Fi-Re ergaben, bergen ein erhebliches Potenzial für klinische Anwendungen. Nur wenige Jahre nach seiner Entdeckung wurde der SRX-Zustand zum Gegenstand einer innovativen medikamentösen Behandlung für hypertrophe Kardiomyopathie, eine genetisch bedingte Herzerkrankung, von der weltweit etwa einer von 500 Menschen betroffen ist. Die Integration experimenteller Projektdaten in einen Multiskalen-Herzsimulator stellt einen entscheidenden Schritt zur Personalisierung von Behandlungsansätzen und zur Optimierung von Therapieergebnissen dar. Die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Erkenntnisse können auch über kardiologische Anwendungen hinaus Verwendung finden. Da die Regulation von Myosin eine wichtige Rolle für die Funktion der Skelettmuskulatur spielt, könnten diese Ergebnisse Hinweise zur Behandlung verschiedener Muskelerkrankungen liefern. „Die nächste Forschungsphase wird sich auf die Validierung des Multiskalen-Herzsimulators konzentrieren – durch den Vergleich gesunder und pathologischer Daten vor und nach der Behandlung von Patienten, die auf die Myosin-Regulation abzielende Medikamente erhalten. Wenn dieses Modell erfolgreich ist, könnte es als Leitfaden für die klinische Entscheidungsfindung dienen, einschließlich präziser Dosierungseinschätzungen, die auf einzelne Patienten zugeschnitten sind“, so Marcucci abschließend.
Schlüsselbegriffe
Heart Fi-Re, Myosin, Muskelkontraktion, Aktin, SRX, Regulation, Kalzium