Comment se contracte le cœur
La contraction musculaire est un processus fondamental qui permet le mouvement et la génération de force dans le corps humain. La contraction est générée par l’interaction de deux filaments protéiques, la myosine et l’actine. La myosine fonctionne comme un moteur moléculaire, générant une force en se liant aux filaments d’actine et en les tirant dans un processus connu sous le nom de cycle des ponts croisés. Cette interaction est essentiellement régulée par les ions calcium, qui contrôlent l’exposition des sites de liaison de la myosine sur l’actine.
Une double régulation de la contraction musculaire
De plus en plus de données probantes pointent vers un mécanisme de régulation secondaire qui influence la disponibilité de la myosine, fournissant de nouveaux renseignements sur la fonction musculaire. Cette voie implique la transition de la myosine entre un état actif et inactif. Mené avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet Heart Fi-Re a été conçu pour approfondir notre compréhension de la contraction du muscle cardiaque en explorant les deux voies de régulation. Dans son état inactif, outre son état classique «prêt à l’emploi», où la génération de force dépend uniquement de l’activation du filament d’actine, la myosine peut également exister dans une conformation métaboliquement faible en énergie, connue sous le nom d’état super-relaxé (SRX). Dans cet état, la myosine demeure détachée de l’actine et consomme un minimum d’adénosine triphosphate, ce qui réduit sa disponibilité pour les processus de génération de force. La tension générée par la myosine active fournit un retour d’information qui «réveille» la myosine SRX, permettant la participation au cycle de génération de force. L’objectif principal du projet Heart Fi-Re consistait à appréhender ces voies de régulation entrelacées.
Des découvertes cruciales
Comme l’explique Lorenzo Marcucci, chargé de recherche au MSCA: «Nous voulions créer un modèle plus précis de la transition de la myosine entre différents états, en intégrant la compréhension moléculaire dans une simulation plus large qui relie l’activité d’une seule molécule à la fonction d’un cœur entier». En collaborant avec un groupe de chercheurs disposant de compétences complémentaires, Heart Fi-Re a pu différencier les états biochimiques et structurels de la myosine. Les scientifiques ont longtemps pensé que l’état SRX correspondait directement à un état structurellement inactif dans lequel la myosine se trouve le long du squelette de son filament. De nouvelles données suggèrent à présent que ces deux états ne se chevauchent pas toujours, ce qui requiert une réévaluation des modèles existants. De plus, un modèle mathématique a été développé pour analyser la diffusion du calcium et son interaction avec l’activation de la myosine, ce qui a permis d’élucider davantage la relation entre les deux voies de régulation. Ce modèle est actuellement affiné et élargi à l’aide de nouvelles données expérimentales, dans le but de l’intégrer dans des stratégies de médecine personnalisée.
L’impact clinique et les applications futures
Les découvertes réalisées dans le cadre du projet Heart Fi-Re renferment un considérable potentiel pour des applications cliniques. Quelques années seulement après sa découverte, l’état SRX est devenu la cible d’un traitement médicamenteux innovant de la cardiomyopathie hypertrophique, une maladie cardiaque génétique qui touche environ une personne sur 500 dans le monde. L’intégration des données expérimentales dans un simulateur cardiaque multi-échelle constitue une étape cruciale pour la personnalisation des traitements et l’optimisation des résultats thérapeutiques. Les connaissances acquises dans le cadre de ce projet peuvent également s’étendre au-delà des applications cardiaques. Dans la mesure où la régulation de la myosine joue un rôle essentiel dans la fonction des muscles squelettiques, ces résultats pourraient servir de base au traitement de divers troubles musculaires. «La prochaine phase de la recherche reposera sur la validation du simulateur cardiaque multi-échelle en comparant les données physiologiques et pathologiques, avant et après le traitement, chez les patients qui reçoivent des médicaments ciblant la régulation de la myosine. S’il s’avère concluant, ce modèle pourrait guider les prises de décision cliniques,notamment les estimations du dosage précis adapté à chaque patient», conclut Lorenzo Marcucci.
Mots‑clés
Heart Fi-Re, myosine, contraction musculaire, actine, SRX, régulation, calcium