Tajemnice bicia serca
Skurcz mięśni należy do podstawowych procesów umożliwiających ruch i wytwarzanie siły w ludzkim organizmie. Mechanizmem odpowiedzialnym za skurcz jest oddziaływanie między dwoma filamentami białkowymi: miozyną i aktyną. Miozyna pełni rolę silnika molekularnego, generując siłę poprzez wiązanie się z filamentami aktynowymi i ciągnięcie ich w procesie znanym jako cykl mostka poprzecznego. Interakcja ta jest regulowana głównie przez jony wapnia, które odpowiadają za kontrolę ekspozycji miejsc wiążących miozynę na aktynie.
Podwójna regulacja skurczu mięśni
Coraz więcej dowodów naukowych wskazuje na istnienie wtórnego mechanizmu regulacyjnego wpływającego na dostępność miozyny, rzucając nowe światło na funkcjonowanie mięśni. Szlak ten obejmuje przechodzenie miozyny między stanem aktywnym i nieaktywnym. Jest to przedmiotem realizowanego dzięki wsparciu programu działań „Maria Skłodowska-Curie” projektu Heart Fi-Re, który powstał z myślą o pogłębieniu wiedzy na temat skurczu mięśnia sercowego na podstawie badania dwóch szlaków regulatorowych. Miozyna w stanie nieaktywnym – oprócz klasycznego stanu „gotowości do działania”, w którym generowanie siły zależy wyłącznie od aktywacji filamentu aktynowego – może również istnieć w konformacji metabolicznie niskoenergetycznej, znanej jako stan superrelaksacji (ang. super-relaxed state, SRX). W tym stanie miozyna pozostaje odłączona od aktyny i zużywa minimalną ilość adenozynotrifosforanu (ATP), zmniejszając swoją dostępność dla procesów generujących siłę. Napięcie generowane przez aktywną miozynę zapewnia sprzężenie zwrotne, które „budzi” miozynę w stanie superrelaksacji, umożliwiając jej udział w cyklu wytwarzania siły. Zrozumienie tych powiązanych ze sobą szlaków regulatorowych było głównym celem projektu Heart Fi-Re.
Najważniejsze wnioski
Jak wyjaśnia Lorenzo Marcucci, stypendysta MSCA: „Chcieliśmy stworzyć bardziej precyzyjny model przechodzenia miozyny między różnymi stanami, łącząc wiedzę na poziomie molekularnym w ramach szerszej symulacji, która umożliwia powiązanie aktywności pojedynczej cząsteczki z funkcjonowaniem całego serca”. Dzięki współpracy z grupą naukowców posiadających komplementarną wiedzę zespół Heart Fi-Re był w stanie wyróżnić biochemiczne i strukturalne stany miozyny. Wcześniej uważano, że stan superrelaksacji odpowiada bezpośrednio stanowi nieaktywnemu pod względem strukturalnym, w którym miozyna leży wzdłuż szkieletu filamentu. Nowe dowody wskazywały jednak, że te dwa stany nie zawsze się pokrywają, co było impulsem do ponownej oceny dotychczasowych modeli. Dodatkowo opracowano model matematyczny umożliwiający analizę dyfuzji wapnia i jego roli w aktywacji miozyny, co pozwoliło na bardziej szczegółowe wyjaśnienie związku między tymi dwoma szlakami regulatorowymi. Model ten jest obecnie dopracowywany i rozszerzany o nowe dane eksperymentalne, aby można go było stosować na potrzeby strategii medycyny spersonalizowanej.
Znaczenie kliniczne i przyszłe zastosowania
Odkrycia dokonane w ramach projektu Heart Fi-Re okazują się niezwykle użyteczne z punktu widzenia zastosowań klinicznych. W ciągu zaledwie kilku lat od odkrycia stan superrelaksacji stał się celem innowacyjnego leku stosowanego w przypadku kardiomiopatii przerostowej, genetycznej choroby serca dotykającej około 1 na 500 osób na całym świecie. W ramach projektu połączono dane eksperymentalne, tworząc wieloskalowy symulator serca, który stanowi kluczowy krok w kierunku personalizacji metod leczenia i optymalizacji wyników terapeutycznych. Wiedza zdobyta dzięki realizacji tego projektu może być wykorzystana także poza zastosowaniami kardiologicznymi. Biorąc pod uwagę, że regulacja miozyny odgrywa istotną rolę w funkcjonowaniu mięśni szkieletowych, odkrycia te mogą pomóc w leczeniu różnych chorób związanych z układem mięśniowym. „Kolejna faza badań skupi się na walidacji wieloskalowego symulatora serca, która będzie polegała na porównaniu danych dotyczących prawidłowych i nieprawidłowych funkcji, przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia, u pacjentów otrzymujących leki ukierunkowane na regulację miozyny. Jeśli wyniki okażą się pozytywne, model ten będzie mógł być użyty do wspomagania decyzji klinicznych, między innymi do precyzyjnego szacowania dawek dostosowanych do indywidualnych pacjentów”, podsumowuje Marcucci.
Słowa kluczowe
Heart Fi-Re, miozyna, skurcz mięśni, aktyna, stan superrelaksacji, regulacja, wapń