Come si accende il cuore
La contrazione muscolare è un processo fondamentale che consente il movimento e la generazione di forza nel corpo umano. Alla base di questo movimento c’è l’interazione di due filamenti proteici, la miosina e l’actina. La miosina è una sorta di motore molecolare che genera forza legandosi ai filamenti di actina e tirandoli, in un processo noto come ciclo dei ponti trasversali. Questa interazione è regolata principalmente dagli ioni calcio, che controllano l’esposizione dei siti di legame della miosina sull’actina.
Doppia regolazione della contrazione muscolare
Sempre più prove indicano l’esistenza di un meccanismo di regolazione secondario che influenza la disponibilità di miosina, offrendo nuove informazioni sulla funzione muscolare. Questa via prevede la transizione della miosina tra uno stato attivo e uno inattivo. Il progetto Heart Fi-Re, svolto con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, è stato concepito per approfondire le conoscenze sulla contrazione del muscolo cardiaco grazie allo studio delle due vie di regolazione. Nel suo stato inattivo, oltre al classico stato pronto all’uso, in cui la generazione di forza dipende esclusivamente dall’attivazione del filamento di actina, la miosina può esistere anche in una conformazione a bassa energia metabolica, nota come stato super-rilassato (SRX, Super-Relaxed State). In questo stato, la miosina rimane staccata dall’actina e consuma una quantità minima di adenosina trifosfato, riducendo la sua disponibilità per i processi di generazione di forza. La tensione generata dalla miosina attiva fornisce un feedback che, per così dire, sveglia la miosina SRX, consentendone la partecipazione al ciclo di generazione della forza. L’obiettivo principale del progetto Heart Fi-Re era comprendere queste vie di regolazione intrecciate.
I principali risultati
Come spiega il ricercatore MSCA Lorenzo Marcucci: «Volevamo creare un modello più preciso di come la miosina passa da uno stato all’altro, integrando la comprensione molecolare all’interno di una simulazione più ampia che collega l’attività di una singola molecola alla funzione di un intero cuore.» Grazie alla collaborazione con un gruppo di ricerca con competenze complementari, Heart Fi-Re è riuscito a differenziare gli stati biochimici e strutturali della miosina. In precedenza, si pensava che lo stato SRX corrispondesse direttamente a uno stato strutturalmente inattivo in cui la miosina si trova lungo la spina dorsale del filamento. Tuttavia, nuove prove indicano che questi due stati non sempre si sovrappongono, rendendo necessaria una rivalutazione dei modelli esistenti. Inoltre, il progetto ha prodotto un modello matematico per analizzare la diffusione del calcio e la sua interazione con l’attivazione della miosina, chiarendo ulteriormente la relazione tra le due vie di regolazione. Attualmente l’équipe di ricerca sta perfezionando e ampliando il modello con nuovi dati sperimentali, con l’obiettivo di incorporarlo nelle strategie di medicina personalizzata.
Impatto clinico e applicazioni future
Le scoperte raggiunte grazie al progetto Heart Fi-Re hanno grandi potenzialità nelle applicazioni cliniche. A pochi anni dalla sua scoperta, lo stato SRX è diventato il bersaglio di una terapia farmacologica innovativa per la cardiomiopatia ipertrofica, una malattia cardiaca genetica che colpisce circa 1 persona su 500 in tutto il mondo. Inoltre, il progetto ha integrato i dati sperimentali in un simulatore cardiaco multiscala, un passo fondamentale verso la personalizzazione degli approcci di trattamento e l’ottimizzazione dei risultati terapeutici. Infine, le conoscenze acquisite grazie a questo progetto possono estendersi anche oltre le applicazioni cardiache. Poiché la regolazione della miosina svolge un ruolo cruciale nella funzione del muscolo scheletrico, i risultati di Heart Fi-Re potrebbero fornire una guida per i trattamenti di vari disturbi legati ai muscoli. «La prossima fase della ricerca si concentrerà sulla convalida del simulatore cardiaco multi-scala, confrontando i dati sani e patologici, pre e post-trattamento, nei pazienti che ricevono farmaci per la regolazione della miosina. In caso di successo, questo modello potrebbe orientare il processo decisionale clinico, comprese le stime precise del dosaggio su misura per i singoli pazienti», conclude Marcucci.
Parole chiave
Heart Fi-Re, miosina, contrazione muscolare, actina, SRX, regolazione, calcio