Wie Tumormetastasen gesunde Zellen umprogrammieren und Metastasierung fördern
Die hohe Sterblichkeit bei Brustkrebs geht fast ausschließlich auf Metastasierungsprozesse zurück. Dabei wandern Tumorzellen über die Blutbahn oder das Lymphsystem in andere Körperteile ein und wachsen dort zu neuen Tumoren heran. Um Therapien gegen die bislang nicht heilbaren, fortgeschrittenen metastasierenden Tumoren zu entwickeln, müssen die biologischen Faktoren der Metastasierung genauer erforscht werden. „Zu den frühen Stadien der Metastasierung, d. h. dem Zeitraum zwischen Resektion des Primärtumors und klinisch manifester Metastasierung, herrscht in der Humanmedizin noch völlige Unkenntnis, was Prognosen zum Rückfallrisiko und dessen Prävention erschwert“, sagt Neta Erez, Leiterin des Labors für Tumorbiologie an der Universität Tel Aviv. „Die Mechanismen solcher Metastasierungen zu klären, ist jetzt das wichtigste und dringlichste Anliegen in der Krebsforschung – und wesentliche Voraussetzung für neue Therapien.“ Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts MetCAF (Uncovering the Role of Cancer Associated Fibroblasts in Facilitating Breast Cancer Metastasis) sollten Erez und ihr Labor diese Wissenslücke schließen.
Krebsassoziierte Fibroblasten
Schwerpunkt des vom Europäischen Forschungsrat unterstützten Projekts waren Variationen der metastatischen Nische bei Lungentumoren, die die Vermehrung abgesiedelter Brustkrebszellen begünstigen. Hierfür sollten Veränderungen bei krebsassoziierten Fibroblasten charakterisiert werden, d. h. Stromazellen in der Lunge, deren „Umprogrammierung“ die Absiedelung von Tumorzellen fördert. „Bereits zuvor hatten wir entdeckt, dass krebsassoziierte Fibroblasten die Tumorbildung fördern, indem sie Entzündungen vermitteln“, erklärt Erez. „Aufbauend auf dieser Vorarbeit untersuchte unser Projekt nun den Beitrag krebsassoziierter Fibroblasten zur Bildung einer permissiven metastatischen Nische als Voraussetzung für die Vermehrung abgesiedelter Tumorzellen.“ Als nach anfänglichen Problemen die robuste und zuverlässige Isolierung von Fibroblasten aus der Lunge gelang, machte das Projekt in mehrerer Hinsicht wichtige Fortschritte. Indem etwa die Heterogenität und Plastizität krebsassoziierter Fibroblasten in Brustkrebsmetastasen demonstriert wurde, entdeckte man mehrere Faktoren, die diese Fibroblasten so „umprogrammieren“, dass sie das Tumorwachstum fördern. Gezeigt wurde zudem, wie krebsassoziierte Fibroblasten zur Metastasenbildung in der Lunge beitragen, indem sie Entzündungen vermitteln, die Funktion von Immunzellen modulieren und so eine förderliche metastatische Nische schaffen. „Sobald Fibroblasten Gewebeschäden registrieren, aktivieren sie fibrotische und entzündliche Mechanismen als Treiber der Metastasierung“, merkt Erez an. Untersuchungen zur Entstehung krebsassoziierter Fibroblasten zeigten, dass eine beträchtliche Subpopulation entgegen der Anfangsvermutung nicht aus der Lunge stammt, sondern aus dem Knochenmark rekrutiert wird. „In ihrer Funktion unterscheiden sich aus dem Knochenmark stammende krebsassoziierte Fibroblasten maßgeblich von residenten Fibroblasten. Sie induzieren vor allem die Bildung neuer Blutgefäße und fördern so das Tumorwachstum“, ergänzt Erez.
Begünstigende Faktoren für die Metastasierung
Auch wenn die Untersuchungen noch nicht abgeschlossen sind, lieferte MetCAF bereits neue Einblicke zur Koevolution zwischen metastasenassoziierten Fibroblasten und Tumorprogression, und darüber, wie diese Fibroblasten durch entzündliche und immunologische Veränderungen metastatische Prozesse fördern. „Die wichtigsten Erkenntnisse des Projekts sind, dass die Mikroumgebung des Tumors extrem heterogen ist und Fibroblasten wesentlich zur Metastasierung beitragen“, so Erez. Ohne Unterstützung durch ihr hochqualifiziertes Team aus Studierenden und Promovierenden wäre keines dieser Ergebnisse möglich gewesen. „Die Gruppe leistete Hervorragendes bei Experimenten und Forschung“, fügt Erez hinzu. „Auf diese Weise konnten sich alle als exzellente und unabhängige Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen profilieren, worauf ich ungemein stolz bin.“ Die Forschungsgruppe will auf Einzelzellebene nun die Immun-Mikroumgebung von Lungenmetastasen untersuchen. Zudem wird Erez zur Metastasierung in Knochen und Gehirn forschen – zwei der häufigsten Zielorte für abgesiedelte Brustkrebszellen.
Schlüsselbegriffe
MetCAF, Metastasen, Krebs, Krebsforschung, Tumor, Tumormetastasen, Fibroblasten, Brustkrebs
