Come i tumori metastatici riprogrammano le cellule sane per aiutarle a diffondersi
La mortalità del cancro è quasi esclusivamente il risultato della metastasi del tumore, il processo per cui le cellule tumorali si spostano attraverso il sangue o il sistema linfatico per formare nuovi tumori in altre parti del corpo. Dal momento che i cancri metastatici avanzati sono attualmente incurabili, la chiave per trattarli sta nella migliore comprensione della biologia della metastasi tumorale. «Gli stadi iniziali della metastasi, tra la resezione del tumore primario e la diagnosi di metastasi clinicamente evidente, rappresentano una sorta di scatola nera nei pazienti umani, limitando la nostra abilità di prevedere o di prevenire la recidiva metastatica», afferma Neta Erez, che dirige il laboratorio di biologia tumorale presso l’Università di Tel Aviv. «Svelare i meccanismi alla base del processo metastatico è la missione più significativa e urgente dell’attuale ricerca sul cancro nonché presupposto essenziale per scoprire nuovi bersagli terapeutici.» Tramite il progetto MetCAF (Uncovering the Role of Cancer Associated Fibroblasts in Facilitating Breast Cancer Metastasis), finanziato dall’UE, Erez e il suo laboratorio si propongono di affrontare questa lacuna di conoscenze.
Fibroblasti associati al cancro
Il progetto, che è stato sostenuto dal Consiglio europeo della ricerca, ha mirato a scoprire i cambiamenti della nicchia metastatica polmonare che favoriscono e consentono la crescita delle cellule del cancro al seno diffuse. Per farlo, i ricercatori hanno concentrato l’attenzione sulla caratterizzazione dei cambiamenti dei CAF, cellule stromali nei polmoni che sono «riprogrammate» per sostenere le cellule tumorali. «In precedenza, avevamo scoperto il ruolo di tali fibroblasti nella mediazione dell’infiammazione che promuove il tumore», spiega Erez. «Questa ricerca è un’espansione di tale lavoro precedente per comprendere meglio il ruolo dei CAF nella formazione di una nicchia metastatica permissiva che consente la crescita delle cellule tumorali disseminate.» Dopo aver superato dei problemi con l’isolamento dei fibroblasti dai polmoni in modo solido e affidabile, il progetto ha fatto diverse importanti scoperte. Per esempio, dimostrando l’eterogeneità e la plasticità dei CAF nella metastasi del cancro al seno, i ricercatori sono stati in grado di individuare i fattori che causano la «riconfigurazione» di tali fibroblasti in meccanismi che promuovono il tumore. I ricercatori hanno anche dimostrato che i CAF favoriscono la formazione di metastasi polmonari mediando l’infiammazione e modulando la funzione delle cellule immunitarie per creare una nicchia metastatica ospitale. «Quando i fibroblasti avvertono un danno ai tessuti, attivano fibrosi e infiammazione che consentono la metastasi del cancro al seno», osserva Erez. Approfondendo l’origine dei CAF, i ricercatori hanno scoperto che una sostanziale sottopopolazione di tali fibroblasti in realtà non risiede nei polmoni, come si riteneva una volta, ma è recuperata dal midollo osseo. «Questi CAF derivanti dal midollo osseo hanno distinti ruoli funzionali rispetto ai CAF residenti nel polmoni e sono importanti in quanto inducono la formazione di nuovi vasi sanguigni che favoriscono la crescita tumorale», aggiunge Erez.
Favorire la metastasi
Benché la ricerca resti in atto, il progetto MetCAF ha migliorato notevolmente la nostra comprensione di come i fibroblasti associati alle metastasi co-evolvono con la progressione del tumore e promuovono la metastasi mediando l’infiammazione e modificando il sistema immunitario. «Gli insegnamenti chiave di questo progetto sono che il microambiente tumorale è estremamente eterogeneo e che i fibroblasti svolgono un ruolo importante nel favorire la metastasi», afferma Erez. Naturalmente, nessuna di queste scoperte sarebbe stata possibile senza il sostegno di un team straordinario di studenti e ricercatori post-dottorato. «Questi studenti di dottorato e ricercatori post-dottorato hanno condotto gli esperimenti e le scoperte», aggiunge Erez. «Sono estremamente fiera degli eccellenti e indipendenti scienziati che sono diventati.» Il team di ricerca attualmente sta lavorando per caratterizzare il microambiente immunitario nella metastasi polmonare a livello di singola cellula. Erez sta anche lavorando all’espansione della sua ricerca per includere la metastasi ossea e cerebrale, due dei più comuni siti di metastasi distante di cancro al seno.
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