¿Por qué la inmunoterapia no funciona en algunos enfermos de cáncer?
El complejo de antígenos leucocitarios humanos (HLA) tiene una función importante en nuestro sistema inmunitario. Está regulado por genes ubicados en el cromosoma humano 6 y codifica las proteínas de la superficie celular que desempeñan funciones fundamentales en la generación de las respuestas inmunitarias. Los genes HLA son altamente polimorfos, con una amplia variedad de alelos (las formas variantes de un gen) que los ayudan a optimizar el sistema inmunitario. Los genes HLA-I dan forma a la respuesta inmunitaria de nuestro cuerpo a los patógenos y al cáncer, y su función principal es presentar antígenos peptídicos al sistema inmunitario para que sean destruidos. Se sabe que algunos alelos HLA-I actúan como generalistas y pueden unirse a una gama más amplia de péptidos que otros, lo que podría ayudar a combatir muchas enfermedades virales. ¿Pero cómo afecta esto a la respuesta inmunitaria contra el cáncer? Investigadores respaldados por los proyectos resistance evolution y HCEMM, financiados con fondos europeos, han descubierto que los enfermos de cáncer con alelos HLA-I que se unen a una amplia gama de péptidos tienen un pronóstico notablemente peor después de la inhibición del punto de control inmunitario. Sus hallazgos se publicaron en la revista «Nature Cancer». «En nuestra investigación anterior, demostramos que los generalistas permiten que el sistema inmunitario reconozca y destruya más patógenos. Esto se explica por la escasa similitud entre las proteínas humanas y las asociadas a los patógenos», observó el autor principal del estudio, el doctor Máté Manczinger, del Centro de Investigación Biológica de Hungría, en una noticia publicada en «ecancer». «En consecuencia, los generalistas presentan más proteínas propias en vano, el sistema inmunitario puede distinguir fácilmente los patógenos de las células humanas. En resumen, en el caso de las moléculas HLA generalistas predomina la presentación de péptidos en detrimento de la calidad, lo que da lugar a un reconocimiento inmunitario defectuoso de los tumores».
Acerca de la inhibición de los puntos de control inmunitario
Las proteínas de los puntos de control inmunitario mantienen bajo control las respuestas inmunitarias, lo que evita que sean tan fuertes como para matar a las células sanas. A veces, cuando las proteínas en la superficie de los linfocitos T inmunes se unen a proteínas asociadas en células cancerosas, envían una señal de «desactivado» a los linfocitos T, lo que impide que las destruyan. Los fármacos de inmunoterapia llamados inhibidores del punto de control inmunitario evitan que dichas proteínas del punto de control se unan a sus proteínas asociadas. La señal de desactivado no se envía, lo que permite que los linfocitos T destruyan las células cancerosas. Sin embargo, muchos enfermos de cáncer no responden a la inmunoterapia. Por consiguiente, es de suma importancia identificar biomarcadores que puedan predecir qué pacientes se benefician del tratamiento. «Podríamos pensar que las generalistas son beneficiosas en términos de reconocimiento de tumores porque es más probable que se unan y presenten los fragmentos de proteínas mutadas de las células cancerosas. Sorprendentemente, descubrimos lo contrario. Nos centramos en pacientes tratados con inmunoterapia de bloqueo de los puntos de control inmunitario. Demostramos que, aunque los generalistas tienen más probabilidades de presentar péptidos cancerígenos mutados al sistema inmunitario, los pacientes portadores de variantes HLA generalistas tienen peor supervivencia», señala Manczinger. La razón es que los generalistas no son selectivos, presentan al sistema inmunitario tanto los péptidos originales como los péptidos derivados de mutaciones del cáncer. Como el sistema inmunitario es incapaz de distinguirlos, reconoce las células cancerosas como sanas. El siguiente paso para los investigadores apoyados por los proyectos resistance evolution (Bacterial evolution of hypersensitivity and resistance against antimicrobial peptides) y HCEMM (Establishing the Hungarian Center of Excellence for Molecular Medicine in partnership with EMBL) es «investigar si los individuos portadores de moléculas HLA generalistas están generalmente predispuestos a padecer diferentes tumores». Para más información, consulte: Proyecto resistance evolution Sitio web del proyecto HCEMM
Palabras clave
resistance evolution, HCEMM, antígenos leucocitarios humanos, HLA-I, gen, péptido, proteína, célula, cáncer, sistema inmunitario, inhibición de los puntos de control inmunitario, generalistas
