Pourquoi l’immunothérapie ne fonctionne-t-elle pas chez certains patients atteints de cancer?
Le complexe HLA (antigène des leucocytes humains) constitue un élément important de notre système immunitaire. Contrôlé par des gènes situés sur le chromosome humain 6, il encode des protéines de surface des cellules qui jouent un rôle clé dans la génération des réponses immunitaires. Les gènes HLA sont extrêmement polymorphes, avec une grande variété d’allèles – formes variantes d’un gène – qui permettent d’ajuster avec précision le système immunitaire. Les gènes HLA-I façonnent la réponse immunitaire de notre organisme aux agents pathogènes et au cancer, leur rôle principal étant de présenter les antigènes peptidiques au système immunitaire afin qu’il les détruise. On sait que certains allèles HLA-I agissent comme des généralistes et peuvent se lier à une gamme plus large de peptides que d’autres, ce qui peut contribuer à combattre de nombreuses maladies virales. Mais comment cela affecte-t-il la réponse immunitaire au cancer? Des chercheurs soutenus par les projets resistance evolution et HCEMM, financés par l’Union européenne, ont découvert que les patients atteints de cancer dont les allèles HLA-I se lient à un large éventail de peptides présentaient un pronostic nettement plus défavorable après une inhibition des points de contrôle immunitaires. Leurs résultats ont été publiées dans la revue «Nature Cancer». «Au cours de nos précédentes recherches, nous avons démontré que les généralistes permettent au système immunitaire de reconnaître et de détruire davantage d’agents pathogènes. Cela s’explique par la faible similitude entre les protéines humaines et les protéines associées aux agents pathogènes», a expliqué l’auteur principal de l’étude, le Dr Máté Manczinger, du Centre de recherche biologique en Hongrie, dans un article publié sur «ecancer». «Par conséquent, les généralistes présentent en vain plus d’auto-protéines, le système immunitaire pouvant facilement distinguer les agents pathogènes des cellules humaines. En somme, dans le cas des molécules HLA généralistes, la quantité prédomine la présentation des peptides au détriment de la qualité, ce qui entraîne cette piètre reconnaissance immunitaire des tumeurs.»
À propos de l’inhibition des points de contrôle immunitaires
Les protéines des points de contrôle maintiennent les réponses immunitaires sous contrôle, les empêchant d’être puissantes au point de tuer des cellules saines. Parfois, lorsque les protéines à la surface des cellules T immunitaires se lient à des protéines partenaires sur les cellules cancéreuses, elles envoient un signal d’arrêt aux cellules T, les empêchant de tuer les cellules cancéreuses. Les médicaments d’immunothérapie appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires empêchent ces protéines de se lier à leurs protéines partenaires. Le signal d’arrêt n’est pas envoyé, ce qui permet aux cellules T de tuer les cellules cancéreuses. Cependant, de nombreux patients atteints de cancer ne répondent pas à l’immunothérapie. Il est donc crucial d’identifier les biomarqueurs qui peuvent déterminer quels patients tireront profit de ce traitement. «Nous pourrions penser que les généralistes sont bénéfiques en termes de reconnaissance des tumeurs, car ils sont plus susceptibles de se lier et de présenter les fragments de protéines mutées des cellules cancéreuses. Étonnamment, nous avons constaté le contraire. Nous nous sommes concentrés sur des patients traités par immunothérapie avec blocage des points de contrôle immunitaire. Nous avons démontré que, bien que les généralistes soient plus susceptibles de présenter des peptides cancéreux mutés au système immunitaire, la survie des patients porteurs de variantes HLA généralistes est moins bonne», fait remarquer le Máté Manczinger. Cela s’explique par le fait que les généralistes ne sont pas sélectifs et qu’ils présentent au système immunitaire aussi bien des peptides personnels que des peptides dérivés de mutations cancéreuses. Incapable de faire la distinction entre les deux, le système immunitaire identifie les cellules cancéreuses comme des cellules saines. La prochaine étape pour les chercheurs soutenus par les projets resistance evolution (Bacterial evolution of hypersensitivity and resistance against antimicrobial peptides) et HCEMM (Establishing the Hungarian Center of Excellence for Molecular Medicine in partnership with EMBL) consiste à «déterminer si les individus porteurs de molécules HLA généralistes sont généralement prédisposés à différentes tumeurs». Pour plus d’informations, veuillez consulter: projet resistance evolution site web du projet HCEMM
Mots‑clés
resistance evolution, HCEMM, antigène des leucocytes humains, HLA-I, gène, peptide, protéine, cellule, cancer, système immunitaire, inhibition du point de contrôle immunitaire, généralistes
