L’ipossia e le modificazioni epigenetiche
Le modificazioni epigenetiche come la metilazione del DNA sono fondamentali per la regolazione della trascrizione genetica e influiscono sullo sviluppo e sulla stabilità del genoma. Gli enzimi responsabili per la dimetilazione del DNA sono stati identificati solo alcuni anni fa e la scoperta della famiglia di enzimi TET (traslocazione dieci-undici) capace di ossidazione della 5-metilcitosina ha migliorato notevolmente la nostra conoscenza della dimetilazione del DNA. Nel cancro, la metilazione del DNA è danneggiata e l’ipermetilazione dei promotori dei geni soppressori tumorali conferisce forti vantaggi alla crescita delle cellule malate. La conversione della 5-metilcitosina in 5-idrossimetilcitosina da parte degli enzimi TET richiede ossigeno, mentre nel cancro è frequente l’ipossia e questo suggerisce un possibile effetto sinergico. L’ipossia, inoltre, riduce l’attività dei fattori di trascrizione HIF che alterano l’espressione genetica nelle cellule per permettere loro di sopportare l’ipossia. L’associazione dei fattori HIF con l’epigenoma, tuttavia, non è ancora chiarita, inoltre i tumori alla mammella dei topi ipossici diventano ipermetilati, mentre la normalizzazione dei vasi ovvia a questo effetto. L’obiettivo principale del progetto CHAMELEO (Cellular hypoxia alters DNA methylation through loss of epigenome oxidation), finanziato dall’UE, era lo studio dell’influenza dell’ipossia sull’epigenoma e la conseguente risposta fenotipica nel cancro. I ricercatori hanno dimostrato che l’ipossia dei tumori riduce l’attività degli enzimi TET dipendenti da ossigeno, un fenomeno indipendente dalle alterazioni associate all’ipossia nell’espressione genetica dei TET, nel metabolismo basale, nell’attività HIF e nelle specie ossigeno-reattive nucleari. La perdita di attività dei TET dipendeva unicamente dalla carenza di ossigeno e ha aumentato l’ipermetilazione dei promotori genetici. Osservazioni simili sulla metilazione dei promotori genetici sono state fatte su campioni di tumori di pazienti in cui i geni che contribuiscono a riparazione del DNA, regolazione del ciclo cellulare, angiogenesi e metastasi sono risultati spesso coinvolti. Ciò suggerisce inoltre una selezione clonale degli eventi di ipermetilazione che favorisce la crescita e le metastasi. Nel complesso, i risultati dello studio CHAMELEO confermano il ruolo regolatore dell’ipossia dei tumori sulla metilazione del DNA e, soprattutto, suggeriscono che le strategie destinate a normalizzare i livelli di ossigeno intratumorali invertano i cambiamenti epigenetici e potrebbero modulare le proprietà delle cellule tumorali.
Parole chiave
Ipossia, cancro, metilazione del DNA, TET, CHAMELEO